H型高血压与卒中防治新策略(院内)

奥萨医药研究院院长助理王伟博士高同型半胱氨酸血症危害与防治探讨系列之—H型高血压研究进展汇报奥萨医药研究团队•承担十七项国际科研项目科研经费六千多万美元•获得NIH资助最多的华裔科学家•哈佛大学获得最多资助项目的科学家#•在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”发表SCI论文230篇•2007年全球最有影响力的3篇医学文献之一推荐“必读”*•影响因子超过800分被引用次数超过8000次•《2008欧洲脑卒中防治指南》史上第一次引用中国人的研究•2008年9月中国第一个2.5万例的大型RCT研究启动•10多万病例16年跟踪研究•全球最有影响力的hcy研究中心之一#《Science》2001年*美国千名医学家网站票选H型高血压--我国卒中防治新策略•中国高血压75%是H型高血压（伴有HCY升高的高血压）以脑卒中为主要临床终点•欧美地区主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）以冠心病为主要临床终点FightStrokeandHeartAttack!学术会议焦点•2008年11月柳叶刀亚洲卒中论坛•2008、9年10月，长城会刘力生、高润霖、胡大一、霍勇教授联袂主持H型高血压专场•2009年6月捷克第7届国际同型半胱氨酸大会•2009年11月国际心血管论坛•2009年10月11届国际高血压大会•20104月岭南会王陇德院士、胡大一、霍勇、孙宁玲、林金秀教授等10余次大会主题报告。。。。。•中央电视台新闻联播、整点新闻16次•人民日报、光明日报、健康报等报道40次，通栏、专题报道9次大众媒体的热点01234567高胆固醇高hcy高血糖高尿酸高血压相对危险度心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较*JAMA.2006;177:1235-1236不同危险因素对疾病的影响BMJ2003;326;1419AsianPacificRegionStroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2004.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病7%4%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-6182008年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年脑卒中280万脑卒中达370万我国脑卒中的发病率2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果•依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等*AmJClinNutr2001;73:613–21.-20-15-10-505依那普利依叶10.4依叶10.8HCY基线变化*•传统降压药对升高血浆Hcy基线水平•1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%，1991-1994*•苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍、吸烟、咖啡伴有C777T基因突变TT型的荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%Hcy*JAMA,1995,274:1049～1057降压治疗的主要目标：减少脑卒中•收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg•脑卒中降低36%•冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy水平对心脑血管事件影响Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”Volume17,Issue4,Pages165-168(July2008)JStrokeCerebrovascDis2008;17:165-168hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668•1823例初发卒中，4.5年随访•校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素•高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险54%↑•高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险74%↑•亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与4．5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668•蛋氨酸循环的中间代谢产物•1931年Vigneaud膀胱结石•60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS•70年代，动物模型证实血管损害•80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素•90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实•2004年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*•2006年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素•2008年，欧洲卒中指南2010年中国卒中二级预防指南•。。。。。。*JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾01234567高胆固醇高hcy高血糖高尿酸高血压相对危险度心血管主要危险因素相对危险度比较*Hcy研究回顾*JAMA.2006;177:1235-1236EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括*：•1、损伤血管内皮细胞•2、促进血管平滑肌细胞增殖•3、促使载脂蛋白在血管壁堆积•还有影响纤溶蛋白活性等4种假说Hcy研究回顾*Stroke.2004;35:345-347.Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*12.23.711.94.113.95.713.35.10123456Hcy1010≤Hcy20Hcy≥20Hcy1010≤Hcy20Hcy≥20Hcy1010≤Hcy20Hcy≥20Hcy1010≤Hcy20Hcy≥20tHcyumol/L事件发生风险OR心脑血管事件脑卒中心脑血管死亡脑卒中死亡中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究Hcy水平发生概率心血管事件脑血管事件心血管事件死亡脑血管事件死亡Hcy研究回顾荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%Hcy*JAMA,1995,274:1049～1057降压治疗的主要目标：减少脑卒中•收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg•脑卒中降低36%•冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy研究回顾高血压与高Hcy有协同危害051015202530对照组胆固醇吸烟高血压正常Hcy水平高Hcy水平影响因素*JAMA.1997;277:1775-1781.*JAMA.1997;277:1775-1781H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.----StatementfromAmericanHeartAssociation小结•HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素•Hcy与高血压有协同危害•H型高血压占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”-----Stroke09July,2008Pages917-1036August28,2002Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapy----JAMAAugust28,2002,Vol288,No.8Hcy检测方法：•HPLC法•荧光偏振免疫检测（FPIA）法•酶转换免疫测定法•毛细电泳法•生化法•指血快速测定仪器美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测二、Hcy的检测二、Hcy的检测诊断参考：•中国绝大多数成年人检测值分布范围在5～15μmol/L，平均值为10μmol/L*1健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L女性水平为7.85±2.29μmol/L•WHOICD110增补版，AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆HCY10μmol/L*2SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.*1BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8三、hHcy治疗适量的叶酸可以降Hcy并有效预防脑卒中*Lancet2007；369：1876-82叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/d*Lancet2007;369:1876–82三、hHcy治疗•长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏•合并降压药作为疗效指示，提高依从性。*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027叶酸在与ACEI合并使用时，降Hcy意义才更明显三、hHcy治疗醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症三、hHcy治疗依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药•有全部强制适应症名称单药治疗有效率α受体阻滞剂~50%β受体阻滞剂50-60%钙离子拮抗剂50-60%血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂~50%利尿剂~50%血管紧张素转化酶抑制剂50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.1996,100(4):89-94高血压单药治疗有效率ESH/ESC2007联合用药六边型指南依叶可以和所有其它降压药物联合使用三、hHcy治疗--------------------------