各细胞因子功能分析

第十章细胞因子本章教学大纲【目的要求】1．掌握细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα、TGF-β、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2．熟悉IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3．了解细胞因子受体家族及信号转导机制。【教学内容】1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2，……IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体的信号转导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。细胞因子（cytokine，CK）是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。第一节细胞因子的共同特点一、一般特点1.组成（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-α；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。2.高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。二、作用方式自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临近，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增殖和分化。内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-β、TNF等，通过血液循环对远距离的细胞发挥作用。三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应（如IFN-γ巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6均刺激B细胞增殖）协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。（如IL-4－－IFN-γ）细胞因子调节网络（cytokinenetwork）。第二节细胞因子的分类及其生物学功能白细胞介素interleukins，ILs干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokines生长因子growthfactor，GF按功能分六大类一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子）1.细胞来源主要由活化的单核－巨噬细胞产生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。3.主要生物学功能（1）局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。（二）IL-2（又称T细胞生长因子，TCGF）1.细胞来源主要由T细胞产生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。（三）IL-41.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。（四）IL-61.细胞来源主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。（五）IL-101.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。（六）IL-121.细胞来源主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。二、干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型IFN-α、IFN-β（1）细胞来源1）IFN-α：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。2.II型IFN-（1）主要细胞来源活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞；（2）主要诱生剂抗原或有丝分裂原。（二）主要生物学活性1.Ⅰ型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与Ⅱ型干扰素类似。2.Ⅱ型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-Ⅱ类分子，提高抗原提呈能力；3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与Ⅰ型干扰素类似）。摘自MicrobiologyandImmunologyon-line名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞IFN-α166CD118白细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达IFN-β166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI类分子的表达干扰素病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化三、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）根据来源和结构不同，分为：TNF-α、TNF-β（一）TNF-α1.组成及分子量:同源三聚体,51KD。2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。3.主要功能(1)低浓度---自分泌、旁分泌效应1)诱导炎症反应：①使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；②刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。(2)高浓度内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。（二）TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-α相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。肿瘤坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-β171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换FasL278CD95T细胞诱导细胞凋亡四、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）（一）总述1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。（二）分述1.干细胞因子（stemcellfactor，SCF，又称c-Kit配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。2.Flt3配体（Flt3ligand，FL）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：基质细胞。（3）生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖和分化。3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。集落刺激因子名称氨基酸数受体产生细胞功能GM－CSF127CD116巨噬细胞T细胞刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纤维细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发育和分化EPO165EPoR肾细胞肝细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟TPO332平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟作者：DrColinHewitt作者：DrColinHewitt细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。2.CC亚族（β亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。3.C亚族（γ亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（δ亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化因子类名称受体产生细胞功能CXCIL-8CXCR1CXCR2巨噬细胞，单核细胞角化细胞，内皮细胞成纤维细胞趋化激活中性粒细胞，刺激血管生成CCMIP-1CCR1,3,5T细胞，单核细胞肥大细胞，成纤维细胞抗病毒，与HIV-1竞争结合受体，促进Th1反应MIP-1CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞中性粒细胞，内皮细胞与HIV-1竞争结合受体MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞成纤维细胞，角化细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板内皮细胞刺激嗜碱性细胞脱颗粒，激活T细胞CLymphotactinT细胞淋巴细胞的移行C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞的黏附六、生长因子（growthfactor，G