药理学笔记整理之抗心律失常药和利尿脱水药

抗心律失常药概述：心动节律和频率的异常,心脏泵血功能发生障碍,影响全身器官的供血,某些心律失常可危及生命。一般分类：缓慢型（阿托品、异丙肾上腺素）心律失常快速型按电生理学机制分类：自律性异常窦性心律失常冲动形成障碍异位心律后除极和触发运动冲动传导障碍单纯性传导障碍折返激动心律失常发生机制：1、冲动形成障碍（1）自律性增高（尤其指普肯野纤维细胞）自律细胞4相自动除极速度加快阈电位下移最大舒张电位（静息电位）变小（心肌梗死、缺血缺氧、低钾、高钙、强心苷中毒时，心肌膜电位减小至-60mV）（2）后除极和触发活动后除极：是在一个动作电位中继0相除极后发生的除极；频率快、振幅小、不稳定触发活动：由后除极引发的异常冲动发放早后除极(EAD)发生在2、3相中Ca2+内流增多引起迟后除极(DAD)发生在完全复极之后的4相中，细胞内钙过多诱发Na+短暂内流引起2、冲动传导异常（1）单纯性传导障碍传导减慢传导阻滞单向传导阻滞房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、陈发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等（2）折返激动：冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象单次折返引起期前收缩；连续折返引起阵发性心动过速、扑动、颤动抗心律失常药物的作用原理：1、降低自律性4相Na+内流↓Ca+内流↓K+外流↑3相K+外流↑而MDP↑4相坡度变平上移阈电位（阻Na+通道）2、减少后去极与触发活动细胞内钙超载可致迟后除极，钙通道阻滞药通过抑制细胞内钙超载而减少迟后除极发生。3、消除折返（一）改变传导性：①加快传导而消除单向阻滞：0相Na+的内流↑，↑膜反应性②减慢传导而使单向阻滞变成双向阻滞：0相Na+的内流↓，↓膜反应性（二）延长ERP及改变APD：1）延长ERP及APD（但延长ERP更显著）3相K+的外流↓→复极减慢APD↑ERP↑2）缩短ERP及APD（但缩短APD更显著）3相K+的外流↑→复极加快APD↓ERP↓但↓APD↓ERP所以相对延长ERP3）或使ERP的长短趋向均一抗心律失常药的分类：Ⅰ、Na+通道阻滞药：根据阻滞钠通道情况又分-IA奎尼丁（适度阻滞钠通道）-IB利多卡因（轻度阻滞钠通道）-IC普罗帕酮（明显阻滞钠通道）Ⅱ、β-受体阻滞药：心得安（普萘洛尔）Ⅲ、延长APD药：乙胺碘呋酮（胺碘酮）Ⅳ、阻Ca2+内流药：维拉帕米（戊脉安）（异博定）Ⅰ、Na+通道阻滞药（一）ⅠA类药物——适度抑制Na、轻度抑制K通道，高浓度阻滞Ca通道奎尼丁（quinidine）——茜草科植物金鸡纳树皮中的一种生物碱体内过程：吸收：生物利用度70%～80%分布：心肌血浆10～20倍血浆蛋白结合率：80%代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性）排泄：肾原型10%～25%t1/2：6h、心衰，肝肾疾病延长药理作用——降低细胞膜对Na+、K+的通透性1、降低自律性治疗量抑制Na+内流，降低4相除极速度→降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结影响小但对病窦综合征患者，可明显抑制窦房结自律性。2、减慢传导速度降低0相Na+内流→0相上升速度、幅度→降低心房、心室、浦肯野纤维的0相上升最大速率和膜反应性，减慢传导3、延长ERP阻滞K+通道，减少K+外流——延长复极过程，其中延长ERP较APD更为显著4、阻断α受体和M受体静注引起低血压和心动过速临床应用：广谱抗心律失常药，主要用于房颤、房扑的复律的药物。虽然目前对房颤和房扑的治疗多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于电转律后的窦律的维持。不良反应：1.严重的心脏毒性：传导阻滞→心动过缓或室性早博；复极过长→多形性(尖端扭转型)室性心动过速甚至奎尼丁晕厥。2.胃肠道反应：常见，如腹泻等。3.金鸡纳反应：血浆奎尼丁水平过高引起，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。4.过敏反应药物相互作用：1、苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导）→加速奎尼丁代谢2、地高辛合用（降低地高辛清除率）3、普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（药酶抑制）4、双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度）禁忌症：病态窦房结综合症、各种传导阻滞和Q-T间期延长、严重肝病、血小板减少症、强心苷中毒（二）ⅠB类药物——轻度抑制Na通道，促K外流利多卡因体内过程：1、本品不口服：首关消除明显，生物利用度低，只能肠道外用药。①首关消除（1/3入循环）②胃刺激（恶心、呕吐）2、70%血浆蛋白结合3、静注：作用时间短（20min），常滴注4、肝代谢（全部）——严重肝功能不良慎用药理作用：1、降低自律性抑制Na+内流，选择性作用于浦肯野纤维，消除异位节律2、相对延长ERP缩短APD较ERP显著，ERP/APD比值增大→消除折返3、改变传导性（复杂）①治疗量对心室传导无影响，但细胞外高K+及酸性环境（心肌缺血）时抑制Na+内流，减慢浦肯野纤维传导②细胞外K+低时（强心苷中毒）促K+外流致已轻度除极的纤维膜电位加大→加快或恢复正常传导→消除折返临床应用：主要用于防治各种室性快速性心律失常。如：室性早搏，室性心动过速，心室纤颤。是治疗急性心梗引起的室性心律失常的首选用药。苯妥英钠药理作用——同利多卡因，轻度抑制Na+内流，促K+外流1、降低自律性降低浦肯野纤维的自律性↑最大舒张期电位2、相对延长ERP3、传导：①细胞外低K+时，低浓度加快传导（对抗强心苷中毒传导阻滞）②细胞血K+正常时，高浓度减慢传导（对抗心肌缺血）临床应用：１、室性心律失常①心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常②强心苷中毒心律失常首选（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导）2、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛（三）IC类药物——严重阻滞Na通道，对传导抑制最明显，轻度阻滞K通道普罗帕酮(propafenone/心律平)药理作用：1、阻滞Ｎa+通道（1）减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维）（2）降低自律性（浦肯野纤维）（3）延长ERP（亦阻K+通道）２、阻断β受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心动过缓和负性肌力作用临床应用：抗心律失常作用谱类似于奎尼丁，适用于室上性及室性期前收缩、心动过速及预激综合征伴发心动过速或心房纤颤者。本类药安全范围窄，有较明显的致心律失常作用，增高病死率，应予注意。II类β受体阻断药普萘洛尔（propranolol，心得安）药理作用——阻滞Na+、Ca2+通道，促K+外流1、降低自律性窦房结、心房肌、浦肯野纤维2、传导治疗量：无作用高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导3、ERP：浦肯野纤维：治疗量相对延长ERP，高浓度则绝对延长；房室结：延长临床应用：室上性为主1、窦性心动过速首选如运动、情绪激动、甲亢，β受体亢进所致2、室上性心律失常（与强心苷或地尔硫卓合用）如房扑、房颤、阵发性室上性心动过速3、心肌梗死：减少心律失常发生，缩小梗死范围Ⅲ类延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）——选择性延长APD和ERP代表药：胺碘酮（amiodarone）索他洛尔（sotalol）（一）胺碘酮体内过程：1、口服吸收慢：6-8h达峰，生物利用度30-40%2、分布迅速，与血浆蛋白结合率95%3、代谢排泄慢：t1/2数周，停药可维持4-6周药理作用：——抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+通道阻断α、β受体1、降低自律性：窦房结、浦肯野纤维2、减慢传导：心房心室肌、房室结、浦肯野纤维3、延长APD和ERP：心房心室和浦肯野纤維4、阻断α、β受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉，减少心肌耗氧量临床应用：广谱抗心律失常药：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、室性心动过速）、顽固性室性心律失常不良反应与注意事项：1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，血压下降2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常3、角膜微粒沉着：停药可恢复4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性肺炎、肺纤维化、碘过敏等。5、房室传导阻滞禁用Ⅳ类——钙通道阻滞药代表药物：维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）药理作用：1、降低自律性：（↓4相Ca内流）窦房结、房室结2、减慢传导（↓0相上升速率和振幅）窦房结、房室结3、延长APD和ERP治疗量：慢反应细胞大剂量：快反应细胞临床用途：1、阵发性室上性心动过速首选减慢房颤、房扑的室性频率2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒→室性早博无优越性不良反应：不严重静注过快可致低血压，房室传导阻滞，严重者可致心停搏其他类抗心律失常药腺苷（Adenosine）药理作用：1、降低自律性：激活K+通道（ATP）→K+外流→膜超极化→降低自律性2、减慢传导：增加cGMP水平，延长房室结的ERP，减慢传导临床应用：室上性心律失常（快速静注，起效快）快速型心律失常的治疗方法1、处理造成心律失常原因的措施应该放在第一位缺氧、电解质紊乱、心肌缺血、某些致心律失常药物2、在此基础上，恰当地应用抗心律失常药是必要的。在病人存在心功能、肝肾功能异常、血气异常的情况下，病人对抗心律失常药的耐受可能降低，应该十分注意。快速型心律失常的用药原则1、先单用，后联合用药2、以最小剂量取得满意疗效3、先降低危险性，后缓解症状4、注意药物的不良反应及致心律失常作用【药物选择】（仅供参考）1、窦性心动过速：普萘洛尔2、房扑、房颤：奎尼丁3、阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、β受体阻断药、强心苷）；慢性（强心苷、奎尼丁等）4、室性早搏：心肌梗死急性期—利多卡因；强心苷中毒—苯妥英钠普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮5、阵发性室性心动过速：利多卡因、6、心室纤颤：胸外心脏按摩和电除颤，利多卡因利尿药和脱水药利尿药概述：是一类直接作用于肾脏、能促进电解质及水排出的一类药物。临床主要应用于水肿性疾病。也用于高血压、心衰、肾结石等的治疗。利尿药作用的生理学基础：1、尿液的生成与浓缩(一)肾小球滤过血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可滤过而形成原尿。约99%的原尿在肾小管被重吸收。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱（球管平衡）。如强心苷、氨茶碱的利尿作用目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的重吸收而发挥利尿作用的。(二)肾小管和集合管1、近曲小管重吸收约65%的Na+和水2、髓袢重吸收约20%的Na+和水髓袢升支粗段髓袢主要的重吸收部位3、远曲小管前段重吸收10％的Na+4、远曲小管后段和集合管重吸收5％的Na+高效能利尿药（1）——呋噻米（furosemide,速尿）体内过程：1、口服易吸收，20-30min起效，持续6-8hi.v，2~10min起效，持续4~8h。2、蛋白结合率高，95-99％3、体内代谢少约10％4、主要以原型的形式经肾排出5、肾功能不全减量药理作用：1、利尿作用：强大，与剂量有关，有个体差异机制：抑制肾小管髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-共同转运子，妨碍NaCl的重吸收，抑制尿液的稀释和浓缩功能。增加Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出2、扩血管：①促进肾脏PG的合成。扩张肾脏血管②直接扩张血管，机制未明临床应用：1、急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿（i.v）首选（扩血管、利尿）2、其他严重水肿：其他利尿药无效3、预防急慢性肾衰：扩血管、冲刷肾小管4、加速毒物排出：配合输液用于药物中毒5、高钙血症：配合输液不良反应：（五低一高）1、水与电解质紊乱低血钾、低血容量、低血钠、低氯碱血症、低血镁等。2、耳毒性：内淋巴电解质成分改变，多为暂时性3、高尿酸血症：尿酸重吸收增加，分泌减少4、胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。5、过敏反应用药注意：1、氨基苷甙类及第一、二代头孢、甘露醇等可增强高效利尿药的耳毒性，应避免合用。2、非甾体抗炎药如吲哚美辛为PG合成抑制剂，可减弱其作用3、华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性4、给药速度不超过4mg/min，碱性强，不宜用葡萄糖稀释高效能利尿药（2）——布美他尼（bumetanide）1、速效、高效、短效、低毒2、利尿强度为呋噻米的40-60倍，用于各种顽固性水肿及急性肺水肿等3、不良反应与呋噻米相似中效利尿药—氢氯噻嗪体内过程：1、口服吸收良