嵌段共聚物的合成和应用

LOGO嵌段共聚物及其在药物中的应用牟丽秋127211037主要内容嵌段共聚物概述分类性质合成结构表征在药剂学中的应用研究进展嵌段共聚物—分类共聚物：共聚物指由两种或两种以上结构重复单元构成的聚合物。根据单元结构位置不同分为四类。嵌段共聚物—分类嵌段共聚物：嵌段共聚物是由在化学上不相同，而以末端相连的链段所组成的大分子。分类：按单体种类不同分类嵌段共聚物—分类根据拓扑结构不同分类线型：AB嵌段、ABA嵌段、ABC三嵌段、ABCD四嵌段、ABABA五嵌段等嵌段共聚物—分类非线型：星型(star)、梳型(comb)、树枝型(dendritic)、环型(ring)、H型、交联网状等。嵌段共聚物—性质性质和性能物理性能：热性能、加工性能、力学性能、光学性能、耐化学性、透过性能、共混性能性质：溶解性，溶胀性，凝胶化，相变，黏弹性，力学强度，通透性生物化学性质：毒性，生物相容性，生物化学活性，可降解性嵌段共聚物—性质在溶液中的自组装本体自组装自组装嵌段共聚物—性质在溶液中的自组装：是一个胶束化过程。胶束化形成胶束和泡囊等结构。根本原因：嵌段共聚物中不同嵌段之间的不相容性。CMC：嵌段共聚物的聚集只有在特定浓度上才会发生，这个浓度就是临界胶束浓度（CMC）。在可溶性链段相对分子质量不变的条件下，不溶性链段的相对分子质量越大，临界胶束浓度越低。胶束packingparameter嵌段共聚物—性质微相分离：在本体状态下，嵌段共聚物分子链中不同嵌段由于热力学因素易导致发生相分离，由于嵌段之间是以共价键连接的，故这种相分离只能发生在微观的链尺度上，即形成微相分离(MicrophaseSeparation)链段不相容引起微相分离体系会自组装为四种热力学上稳定的、周期有序的微相形态:层状相、Gyroid、柱状相和球状相。特性嵌段共聚物—性质影响微相分离的因素总聚合度NA单体的体积分数f参数χAB嵌段间的Flory-Huggins相互作用参数，通常与温度成反比强分凝理论弱分凝理论自洽场理论嵌段共聚物—合成嵌段共聚物的合成方法：活性聚合法：活性阴离子聚合法（基于顺序加料的活性阴离子聚合法，活性链偶合法）活性阳离子聚合法(异丁烯、乙烯基醚、苯乙烯及具有推电子基团的衍生物、N-乙烯咔唑、呋喃等杂环分子)可控/活性自由基聚合(NMP,Iniferter,RAFT,ATRP)活性开环聚合法基团转移聚合法（丙烯酸酯）不同聚合法相结合其他（力化学法，缩聚反应，特殊引发剂法）嵌段共聚物类型合成方法AB型基于顺序加料的阴离子聚合法基于顺序加料的阳离子聚合法基于顺序加料的自由基聚合法ABA型基于顺序加料的阴离子聚合法活性链偶联法双官能度引发剂法（阳离子/阴离子）双官能度引发剂与两步加料法相结合的自由基聚合法ABC型基于三步加料的聚合法星形嵌段共聚物的合成：连接剂法星形嵌段共聚物的合成：双官能化可聚合单体法接枝嵌段共聚物的合成：嵌段共聚物—合成三步加料工艺制备苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物第一步：苯乙烯嵌段的聚合嵌段共聚物—合成第二步：异戊二烯嵌段聚合第三步：苯乙烯第三嵌段聚合黄基传等.苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中国,C08F297/00.1998-03-11嵌段共聚物的纯化：Fractionation（分级法）：用于分离不相同的高分子聚合物，是利用聚合物的分子量和化学组成不同进行分离。BatchFractionation（批分级法）ColumnElutionFractionation（柱洗脱分离法）PreparativeSizeExclusionChromatography(体积排除色谱法)嵌段共聚物--结构表征结构表征是否是设计合成的嵌段共聚物测定分子结构测定序列结构和纯度超分子结构嵌段共聚物--结构表征常用于分子结构及组成测定的方法为：NMR、IR、UV分子量和分子量分布：膜渗透压测定法、气相渗透压法、静态光散射、动态光散射法、排阻色谱法分子尺寸大小测定：静态光散射、动态光散射、小角中子散射法、稀溶液粘度测定法嵌段共聚物--结构表征一种苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物的结构表征共聚物的微观结构与序列分布共聚物组成共聚物的超分子结构朱寒等，北京化工大学学报，2004嵌段共聚物--结构表征丁二烯双键的伸缩振动：1655cm-1顺-1,4结构特征峰：745cm-1反-1,4结构特征峰：968cm-11,2-结构特征峰：909cm-1苯乙烯单元的苯环伸缩振动：1601,1492,1452和1404cm-1到丁二烯与苯乙烯嵌段共聚物的特征峰：541cm-1分析结果初步表明,共聚物是由富含顺-1,4结构的聚丁二烯链段与聚苯乙烯链段组成,是一种高顺式丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。嵌段共聚物--结构表征四种结构单元：为顺-1,4-丁二烯(C)、反-1,4-丁二烯(T)、1,2-结构(V)和苯乙烯(S)单元顺-1,4结构的特征吸收峰：5.391,2-结构的特征吸收峰：4.98无反-1,4结构特征吸收峰D为7107和6156处观测到的特征吸收峰的面积积分比为3：2判定该共聚物是由高顺式聚丁二烯链段和聚苯乙烯链段组成嵌段共聚物--结构表征δ=27.43,对应于CC1C和CC4C碳链，表明聚丁二烯段主要含顺-1,4结构,顺-1,4结构的丁二烯单元相互连接。δ=40.35,43.7，对应于SSS结构，证明聚苯乙烯链段的存在。δ=25.21，对应于CS结构，表明苯乙烯单元与顺-1,4丁二烯单元连接。嵌段共聚物--结构表征数均相对分子量Mn=3.80×104重均相对分子量Mw=1.24×105Mw/Mn=3.27(相对分子质量分布指数)iiiwWMWMiiiNMNMn嵌段共聚物--结构表征聚苯乙烯Tg=54.2℃聚丁二烯Tg=-110.1℃丁苯共聚物Tg1=-109.4℃Tg2=45.0℃在丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物中两段玻璃化温度具有相靠近的趋势嵌段共聚物--结构表征在药剂中的应用研究进展应用胶束泡囊纳米凝胶聚合物胶束聚合物胶束:聚合物胶束是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。常用的胶束载体材料国内外文献报道以聚合物胶束增溶的药物进入临床研究的几个抗肿瘤药物两种提高胶束有效性的方法1对嵌段共聚物进行化学修饰，制成功能性的嵌段共聚物。目的：提高胶束稳定性，进一步延长胶束的循环时间，可暂时控制药物的释放。2在胶束递药系统中添加助剂，如通道蛋白和金属微粒。目的：控制药物的释放。例如，通过外部刺激实现脉冲释药。OmpF蛋白：一种革兰氏阴性菌细胞外膜蛋白。只允许分子量在400Da以下的小分子物质透过；通过Donnan膜电势可控制该通道蛋白的关闭。pH敏感型胶束表面修饰的聚合物胶束将单克隆抗体，抗原结合片段，糖类，多肽，叶酸，转铁蛋白等化学键合于胶束表面，使其具有主动靶向作用。温度敏感型胶束作用1、局部温度升高，促进药物在局部选择性释放2、增大肿瘤组织的血流量3、增强内皮细胞的渗透性，增加胶束在肿瘤组织的蓄积4、增强靶细胞对药物的渗透性或敏感性5、增强细胞与胶束的相互作用力而增强细胞对胶束的摄取研究实例Kim等人合成了以聚碳酸酯为温敏材料的可降解的嵌段共聚物，并将其制备成含紫杉醇的胶束，其研究表明该胶束的抗癌活性和紫衫醇的释放都具有温度依赖性多功能聚合物胶束多功能聚合物胶束是指能满足多种靶向策略需要的胶束。Kataoka制备了folate–PEO–p(Asp–Hyd–DOX)胶束，该胶束可以特异蓄积于肿瘤细胞并通过受体介导的胞吞作用进入细胞内，与药物连接的腙键在细胞内酸环境下水解释放出药物。Torchilin制备了一种双靶向的pH敏感性免疫胶束。BaeY,JangWD,NishiyamaN,FukushimaS,KataokaK.Multifunctionalpolymericmicelleswithfolate-mediatedcancercelltargetingandpH-triggereddrugreleasingpropertiesforactiveintracellulardrugdelivery.MolBiosyst2005;1:242–50.聚电解质胶束-基因递送系统聚电解质是指分子链上具有许多离解性基团的高分子，当高分子电解质溶于介电常数很大的溶剂时，就发生离解，生成高分子离子。多肽，如PEG-b-PAsp，PEG-b-PLys混合胶束：混合胶束是由两种或几种不同的嵌段共聚物构成的胶束。与传统胶束相比，稳定性提高，药物装载能力也提高。Pluronic常用做增溶剂、乳化剂、基质、固体分散体载体、吸收促进剂、稳定剂等，新的研究表明它具有MDR肿瘤的增敏作用。主要作用：抑制Pgp药物溢出泵作用，（CremophorEL，聚乙二醇辛基苯基醚（TritonX-100）等具有类似作用）；避免药物被酸性细胞质囊隔离而被挤出细胞；抑制谷胱甘肽/谷胱甘肽转移酶解毒系统活性；泡囊：即由密闭双分子层所形成的球形或椭球形中空结构,表面活性剂和两亲性嵌段共聚物均可形成泡囊，由嵌段共聚物形成的泡囊称为聚合物泡囊。与脂质体相比，稳定性更好；嵌段共聚物易修饰，应用范围更广。当亲水嵌段在聚合物中的总质量分数f≈35±10%时，聚合物自组装形成泡囊。常用的嵌段共聚物：含聚苯乙烯，聚异戊二烯，聚硅氧烷，聚环氧丙烷，聚乙烯，聚丁二烯嵌段的共聚物。已应用于抗癌药物和基因递送。凝胶：是指溶胀的三维网状结构高分子。基于嵌段共聚物的纳米凝胶温度敏感型纳米凝胶，如PEG-PLGA-PEG凝胶,Pluronic凝胶pH敏感型纳米凝胶，如PS-PAA-PS凝胶，同时对温度和pH变化均敏感的凝胶，如OSM–PCLA-PEG–PCLA–OSM凝胶参考文献[1]NikosHadjichristidis，BlockCopolymers:SyntheticStrategies,PhysicalProperties,andApplications.2003[2]江明.大分子自组装.科学出版社.2006.[3]罗婕，义建军等.嵌段共聚物合成方法研究进展.化工新型材料.2010.38(4):10-14[4]黄基传等.苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物的合成方法:中国,C08F297/00.1998-03-11[5]朱寒等.一种新型丁二烯和苯乙烯嵌段共聚物的结构表征.北京化工大学学报.2004.31(6):47-51.[6]V.Castelletto,I.W.Hamley.Morphologiesofblockcopolymermelts.CurrentOpinioninSolidStateandMaterialsScience8(2004)426–438[7]T.Smartetal.Blockcopolymernanostructures.Nanotoday.2008,3:38-46[8]X.-B.Xiongetal.Amphiphilicblockco-polymers:Preparationandapplicationinnanodrugandgenedelivery.ActaBiomaterialia8(2012)2017–2033[9]A.Rösleretal.Advanceddrugdeliverydevicesviaself-assemblyofamphiphilicblockcopolymers.AdvancedDrugDeliveryReviews64(2012)270–279[10]K.Kataokaetal.Blockcopolymermicellesfordrugdelivery:Design,characterizationandbiologicalsignificance.AdvancedDrugDeliveryReviews64(2012)37–48[11]周建平，霍美蓉.现代药剂学研究新进展.中国药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