利伐沙班临床合理应用

1房颤卒中预防策略——利伐沙班临床合理应用2病例患者，男，68周岁临床诊断：持续性房颤高血压病（II级，药物控制血压正常）糖尿病予VKA抗凝预防卒中6个月，定期监测INR值，但结果不稳定，波动较大（1.5-4.5）3思考：用药前该患者是否适用于利伐沙班抗凝，指南如何推荐？4权威指南推荐利伐沙班等NOAC，用于房颤患者卒中预防1.CammAJ,LipGY,DeCaterinaR,etal.EurHeartJ,2012,33(21):2719-47.2.中华医学心血管病学分会,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.3.JanuaryCT,ETALjAmCollCardiol.2014Mar26.pll:S0735-1097(14)01739-2.新型口服抗凝药物预防房颤患者卒中事件的疗效不劣于或优于华法林，而发生严重出血性并发症(特别是颅内出血)的风险低于华法林。新型口服抗凝药物为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了新选择《心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012》新型口服抗凝药物与维生素K拮抗剂类口服抗凝药相比，可提供更好的有效性、安全性和便利性。因此对于大部分患者，应当考虑用一种口服Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班)或一种直接凝血酶抑制剂（达比加群）替代剂量调整的维生素K拮抗剂《ESC房颤管理指南2012》既往卒中、TIA或CHA2DS2-VASc评分=2的非瓣膜性房颤患者推荐使用口服抗凝药，可选择的抗凝药包括华法林（INR2.0—-3.0）（A级），达比加群（B级），利伐沙班（B级），阿哌沙班（B级）当非瓣膜性房颤患者使用华法林不能维持INR治疗水平时，推荐应用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂（达比加群，利伐沙班或阿哌沙班）（C级）《AHA/ACC/HRS房颤管理指南2014》5思考：用药前用利伐沙班抗凝治疗前需要注意什么？–评估卒中和出血风险–核对适应症与禁忌症6CHA2DS2-VASc评分评估患者卒中风险ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol2012;60:000–000.胡大一,郭艺芳,孙艺红,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.CHA2DS2-VASc评分项目分数心力衰竭/左心室功能不全1分高血压1分年龄≥75岁1分糖尿病1分卒中/一过性脑缺血发作/血栓－栓塞2分血管疾病1分年龄65－74岁1分性别因素(如女性)1分总计9分CHADS2评分卒中风险充血性心衰1分高血压1分年龄=75岁1分糖尿病1分既往卒中/TIA2分总计6分CHADS2评分GageBFetal.JAMA2001;285:2864–22877*高出血风险(积分≥3)，需要严密观察和随访，但并不表明不能使用抗凝药HAS-BLED评分识别患者出血风险ApostolakisS,etal.JAmCollCardiol2012;60:000–000.胡大一,郭艺芳,孙艺红,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.HAS-BLED评分项目标准分数高血压收缩压160mmHg1分肾功能异常慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L1分肝功能异常慢性肝病(如肝硬化)或肝功能明显受损1分卒中1分出血既往出血史和/或易出血体质1分不稳定的INR1分年龄65岁1分药物联用抗血小板药、非甾体抗炎药等1分饮酒酒精滥用等1分总计9分GageBFetal.JAMA2001;285:2864–22878核对利伐沙班适应症和禁忌症适应症用于具有一种或多种危险因素(如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以预防卒中和全身性栓塞。禁忌症利伐沙班说明书•对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者•有临床明显活动性出血的患者•具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括ChildPughB和C级的肝硬化患者•孕妇及哺乳期妇女9思考如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如何确定治疗方案：–使用何种剂量？–如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？10推荐剂量为20mg，每日一次推荐剂量为20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量#对于低体重（50kg）和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册11肾功能损害程度推荐CrCl：50-80ml/min轻度肾功能损害20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度肾功能损害15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度肾功能损害15mg，每日1次，谨慎应用CrCl15ml/min不推荐应用肾功能不全患者剂量推荐利伐沙班说明书目前尚无利伐沙班在透析患者中使用的证据，不推荐使用12利伐沙班疗效和安全性在中度肾功能不全患者得到验证目前唯一对中度肾功能不全(CrCI:30-49mL/min)特殊剂量进行前瞻性研究的新型口服抗凝药物FoxKA,PicciniJP,WojdylaD,etal.EurHeartJ,2011,32(19):2387-94.利伐沙班15mgQD利伐沙班15mgQD13思考：用药中如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如何确定治疗方案：–使用何种剂量？–如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？14利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班1.利伐沙班说明书2.利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册VKAINR≤2.0监测INR停用VKA立即开始利伐沙班治疗利伐沙班转换为VKAVKA与利伐沙班联用INR≥2.0监测INR*停用利伐沙班#*患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值INR2.0-2.5可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药INR2.5连续监测INR至上述范围再开始给药当INR≤3.0，可以直接开始使用（说明书）（中国专家建议）15思考：用药后使用利伐沙班抗凝治疗，万一患者忘记吃药或服药过量如何处理？16剂量错误时的处理剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理1.利伐沙班说明书；2.Europace(2013)15,625–651剂量错误处理措施漏服应于漏服当日立即服用利伐沙班，并于次日继续一日一次用药1双倍剂量次日正常服用2忘了是否吃过服用当日剂量，次日按原计划服用217药物过量处理药品特性摘要.在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不会进一步升高尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂如果在服用利伐沙班的患者中发生出血并发症，参照出血处理原则18思考：用药中是否需要对利伐沙班进行常规凝血监测？19利伐沙班说明书.HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.一般无需对利伐沙班进行常规凝血功能监测在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策一般无需对利伐沙班进行常规凝血功能监测指标血浆峰值水平血浆谷值水平PTINRaPPTdTT抗因子Xa显色测定ECT监测说明摄入后2-4h摄入后16-24h延长2倍：可能提示出血风险大，但是要求校正不适用不适用不适用定量：没有出血或血栓阈值数据不受影响利伐沙班部分凝血指标监测说明1.INR(国际标化率）2.aPTT(活化部分凝血酶时间)3.dTT(稀释凝血活酶时间)4.ECT蝰蛇凝血时间20思考：用药后如患者需要服用胺碘酮使用利伐沙班抗凝会有影响吗？21常用药物与利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯达比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应维拉帕米P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂+12-180%（同时减少剂量和次数）轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）地尔硫卓P-gp竞争无反应轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意奎尼丁P-gp竞争+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）决奈达隆P-gp竞争/CYP3A4+70-100%（美国：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美国：2x75mg)最高+160%红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议22常用药物与利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯达比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A4抑制+40%（如果全身用药）环孢菌素；他克莫司P-gp竞争+50%卡拉霉素；红霉素P-gp竞争，及CYP3A4抑制剂+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制剂（比如：利托那韦）P-gp竞争和BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制剂最高150%利福平；金丝桃；卡马西平；苯妥英；苯巴比妥P-gp竞争和BCRP及CYP3A4/CYP2J2诱导剂-66%最高-50%抗酸剂（H2B;PPI;铝镁氢氧化合物）肠胃吸收+12-30%无反应红色-禁用；桔色-减少剂量；黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；灰色-无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议23思考：用药后如患者需要进行手术,应如何管理围术期利伐沙班的使用？2424HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.手术前需根据手术出血风险确定是否停药不需要停止抗凝药牙科手术拔牙1-3颗，牙周手术，脓肿切开术，植入牙。眼科白内障或青光眼手术内镜检查，无需开刀浅表手术（比如脓肿切除术、小面积皮肤切除……）低出血风险手术内镜活检前列腺或膀胱活检室上速的电生理检查或射频消融（包括经穿间隔途径左侧消融）血管造影起搏器或植入式心脏除颤器植入（解剖复杂除外，比如先天性心脏病）高出血风险手术复杂的左侧消融（肺静脉隔离；VT消融）椎管或硬膜外麻醉；椎间盘突出穿刺胸部、腹部或大的整形外科手术肝脏活检，经尿道电切术，肾脏活检2525HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.利伐沙班手术出血风险低风险高风险CrCl≥80ml/min≥24h≥48hCrCl50-80ml/min≥24h≥48hCrCl30–50ml/min≥24h≥48hCrCl15-30ml/min≥36h≥48h根据手术出血风险及肾功能确定停药时间患者手术前抗凝药物停用时间利伐沙班受肾功能影响较小，一般高风险患者手术前48小时停药即可；无出血风险手术无需停用26思考：用药后如患者刷牙时出现轻微出血应如何处理？27利伐沙班出血处理流程EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253.检查血流动力学，检查凝血状况，评估抗凝的作用轻度重度•延迟下次给药或停药•停药•系统性/辅助治疗•机械性压迫•补液•输血•服药短时间内可考虑洗胃•停药•考虑使用凝血酶原复合物(PCC)或重组VIIa因子(rFVIIa)•服药短时间内可以考虑洗胃中度患者接受利伐沙班治疗时发生出血28病例患者，男，68周