1000138生物药剂学与药物动力学-第五章药物代谢第六章药物排泄-1002

生物药剂学与药物动力学BiopharmaceuticsandPharmacokinetics浙江大学药学院药物制剂研究所邱利焱博士,教授第五章药物代谢内容概要：概述药物代谢酶和代谢部位药物代谢反应的类型影响药物代谢的因素药物代谢和制剂设计药物代谢研究方法第一节概述药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化反映机体对药物的处置能力1．影响排泄:极性2．影响药物活性失去活性（磺胺类乙酰化）活性降低（氯丙嗪去甲基）活性增强（非那西丁转化为对乙酰氨基酚）获得活性（前体药物，左旋多巴）产生毒性（异烟肼—乙酰肼）第二节药物代谢酶和代谢部位一．药物代谢酶系统：自发（不需酶）和需酶1．微粒体代谢酶系统肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应N-去烷基，O-去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代必须P450，辅酶II-NADPH，分子氧，Mg2+，黄素蛋白，非血红素铁蛋白等参与2.非微粒体代谢酶存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小，水溶性较大的药物（1）细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶，硫氧化物和氮氧化物的还原酶(6-巯基嘌呤）（2）线粒体中的酶系：胺氧化酶（单胺，双胺），脂环族芳香化酶等（5-羟色胺，酪胺）（3）血浆酶系：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶（琥珀酰胆碱，普鲁卡因）（4）消化道:上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶（异丙去甲肾上腺素）二.药物代谢的部位1．肝脏：大量代谢活性酶，高血流量2．胃肠道：β-葡糖醛酸转移酶3．其他：血浆，肺，皮肤，肾，鼻黏膜，脑等血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶肺：血流量大P450单氧化酶（支气管上皮细胞Clara细胞）皮肤：活性表皮脑：脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢鼻黏膜：肾脏：P450单氧化酶，过氧化物合成酶肠内细菌：结肠给药三.首过效应与肝提取率首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。肝提取率(ER):在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。0-1之间。CA－CVCAER＝ER高，肝血流量ER中，肝血流量和血浆蛋白结合ER低，血浆蛋白结合影响因素肝清除率（Clh）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值（ml/min，L/h）。Clh＝=Q*ERdX/dtC第三节药物代谢反应的类型两大类：第一相反应（引入官能团）第二相反应（结合反应）氧化反应还原反应水解反应一．氧化反应1.微粒体酶系的氧化反应（1）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸（2）O、N、S-烷基氧化：脱烷基（3）杂原子本身的氧化：N-氧化、S-氧化（4）羟化：芳环对位羟化（5）脱氨基化：生成酮和氨（6）脱硫：被氧取代2.非微粒体酶系的氧化反应（1）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶（2）胺氧化：MAO，DAO脱胺（3）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶二．还原反应1．羰基的还原（非微粒体酶系）2．羟基的还原（非微粒体酶系）3．硝基的还原（微粒体酶系）4.偶氮化合物的还原（微粒体酶系）三．水解反应1．酯的水解：酯酶2．酰胺水解：酰胺酶四．结合反应和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物结合部位：极性基团结合剂：葡萄糖醛酸（GA），乙酰辅酶A、S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸，谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸结合反应结合部位活性供体酶葡萄糖醛酸硫酸结合甘氨酸结合乙酰化甲基化谷胱甘肽结合羟基，羧基，氨基，硫醇基羟基，氨基羧基氨基,肼基,磺酰氨基N，O，S芳香化物，亚硝酸酯，烯烃UDPGAAPS，PAPS甘氨酸CoA巯基S-腺苷基蛋氨酸5-甲基四氢叶酸谷胱甘肽葡萄糖醛酸转移酶（GA）磺基转移酶酰基转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽S-转移酶第四节影响药物代谢的因素一.给药途径对药物代谢的影响给药途径和方法产生的代谢过程的差异药物代谢酶在体内的分布血流量舌下,直肠下部,经皮给药,避免首过效应二.给药剂量和剂型对药物代谢的影响1．剂量对代谢的影响：代谢反应饱和现象2．剂型对代谢的影响：硫酸结合和甘氨酸结合三.药物的光学异构特性对药物代谢的影响四.酶抑制作用和诱导作用酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象酶抑制剂：能使代谢减慢的物质酶诱导作用：药物代谢被促进的现象酶诱导剂：能使代谢加快的物质五.生理因素对药物代谢的影响(一)年龄胎儿和新生儿:代谢酶缺乏或活性低葡萄糖醛酸转移酶老年人:代谢酶活性低,或者内源性辅助因子减少,肝血流量少,功能性肝细胞减少(二)性别(三)种族和个体:药物代谢酶活性差异(四)饮食1.糖,脂类及蛋白质的影响糖:不确定脂类:亚油酸,胆碱类缺少影响磷脂生成,影响药物代谢(重要)蛋白质:P450活性减弱,葡萄糖醛酸转移酶活性增高(重要)2.维生素的影响维生素C:抑制苯胺,香豆素的羟化作用维生素A:抑制混合功能氧化酶维生素B2:抑制偶氮还原酶3.金属元素的影响缺钙,磷,锌使P450减少缺铁破坏内质网上脂质,影响混合功能氧化酶第五节药物代谢和制剂设计一.药物代谢和前体药物类制剂前体药物:根据药物性质或应用的目的在母体药物的结构上作适当化学改变而成,进入体内后必须通过酶的作用回复原来母体药物的活性例:口服酞氨苄青霉素-四氢呋喃衍生物FT-207(5-FuN1-四氢呋喃衍生物)二.药物代谢的饱和现象和制剂设计1.利用药物代谢的饱和现象,增加药物浓度2.避开药物代谢部位三.药酶抑制剂与制剂设计药物与代谢抑制剂配伍四.药物代谢和剂型改革第六节药物代谢研究方法一、体外法肝灌流法肝切片法肝微粒体法肝细胞培养法二、在体法药物探针法体内指标法第六章药物排泄内容概要：药物的肾排泄药物的胆汁排泄药物的其他排泄途径排泄药效、药效维持时间、毒副作用有关排泄器官:肾,胆汁(消化道),呼吸系统,汗腺,唾液腺,泪腺第一节药物的肾排泄肾：100－150万肾单位肾功能：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡药物肾排泄:肾小球滤过,肾小管分泌和肾小管重吸收排泄率=（1-FR）[滤过率+分泌率]（FR重吸收分数）肾小球肾小体－近曲小管，髓袢，远曲小管一.肾小球滤过作用1.肾小球结构特点（1）通透性高,毛细血管内皮极薄,多孔（6-10nm）滤过面积大,毛细血管壁总面积1.6m2（2）加压过滤2.肾小球滤过作用特点:滤过速度快,量多,每天180L原尿滤过率(GFR):肾小球每分钟滤过血浆容积血浆肾小球滤过率=菊粉的清除率Pin×GFR=Uin×VPin血浆菊粉浓度,Uin尿中菊粉浓度GFR=Uin×V/Pin男子125ml/min,女子低10%二.肾小管重吸收重吸收:葡萄糖,氯化钠,碳酸氢钠,氨基酸,维生素C等机体必需成分，大量水分机制:被动扩散—外源性物质（药物）主动转运—内源性物质药物脂溶性尿pH值：pKa=2弱酸,完全解离，不被重吸收pKa8弱酸，不解离，清除率很低，尿液pH不敏感pKa12弱碱，解离，不被重吸收，对尿液pH不敏感pKa＝6弱碱,清除率很低（尿液正常pH6.3，食物和药物可改变尿液pH）尿量影响因素：（被动扩散）三.肾小管主动分泌物质：自身代谢产物，进入体内的某些物质有机酸和有机碱(一)阴离子转运机制—有机酸分泌(对氨基马尿酸PAH机制)特点:丙磺舒抑制剂(二)阳离子转运系统–有机碱分泌特点：花青863和妥拉苏林抑制四.肾清除率肾清除率:在一定时间内(min)肾能使多少容积(ml)血浆中所含的该药物完全清除正常值125ml/min（肾小球滤过率）低值表示有肾小管重吸收,高值表示有肾小管分泌Clr=U·V/PU药物尿中含量,V每分钟尿量,P药物在血浆中浓度第二节药物的胆汁排泄胆汁排泄过程:药物肝细胞毛细胆管胆囊十二指肠药物胆汁排泄的影响因素：极性分子量：300,5000,500左右药物胆汁排泄的形式：原形，葡萄糖醛酸结合物，谷胱甘肽结合物(一)被动扩散脂质扩散：甘露醇、菊粉膜孔转运:肝细胞膜和肝窦状隙内壁有很多微孔(二)主动转运5个转运系统有机酸，有机碱，中性化合物，胆酸及胆汁酸盐重金属一.药物胆汁排泄的过程与特性二.肠肝循环肠肝循环:在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血.影响：药效，毒副作用第三节药物的其他排泄途径一.药物从乳汁排泄被动扩散:药物浓度,脂溶性,分子量,乳汁pH(6.8-7.3)二.药物从唾液排泄唾液组成:腮腺,舌下腺,腭下腺分泌液及口腔黏膜黏液每日1-1.5L,pH6.5药物从血液向唾液转运机制:主要被动扩散,少数主动转运三.药物从肺排泄挥发性吸入物随呼气排出排泄量与肺活量,气体湿度有关四.药物从汗腺排泄盐类,乳酸,氮代谢物被动扩散