抗生素相关性脑病

抗生素脑病主要内容1选题意义2脑病概念3常用药物4临床表现5发生机理6临床诊断7治疗与预防1选题意义◙抗生素临床应用非常广泛，在治疗感染性疾病起着不可替代的作用，特别是在重症患者合并感染的治疗中无疑是血中送碳◙另一方面它也是双刃剑，如果应用不合理，超大剂量，超长时间应用，就会产生不良反应，菌群失调，二重感染，细菌耐药，产生超极细菌。还会对患者产生不同程的危害，严重可危及生命，无疑是雪上加霜据医学心希望快讯2011年2月份发表的第三期报道，中华医学会行为医学分会主任委员杨志寅近日披露，中国内地每年约有20万人死于药物不良反应，其中滥用抗生素造成的死亡占有相当比例。目前住院患者中抗生素使用高达70%，其中约80%以上属于滥用抗生素。近年有关抗生素脑病的报道也迅速增多，因此正确认识和处理抗生素脑病有着非常重要的实际意义。1病例◙患者男，61岁。尿毒症血液透析治疗12年,肝硬化8年,发热2周,意识障碍2天于2008年3月入院。入院前2周发热,体温高达39℃,咳嗽,咳黄痰,曾用头孢曲松钠日3g静点11天,2天前出现意识障碍躁动继之嗜睡,近1天昏迷来院。◙查体:T37.5℃,P90次/min,R20/min,BP110/70mmHg肝病面容,浅昏迷。颈强直（—）。巩膜黄染。双肺明显湿啰音。心界向左下扩大，心前区闻及3/6级收缩期杂音。心律绝对不整，心率118次/min。脾肋下1cm,质硬。腹水征阳性。双下肢轻度水肿。◙血常规WBC3.1×109/L，Hb113g/L，plt39×109/L。血气分析PH7.44，PO255mmHg，PCO225mmHg，HCO3-17mmol/L，BE-5mmol/L。生化ALT105IU/L，AST253IU/L，血NH3103mmol/L，TB47.3μmol/L，ALB29.8g/L,GLB36.3g/L。BUN24.46mmol/L,SCr640.3μmol/L,UA688μmol/L.血Glu5.46mmol/L,离子正常。心电图快速房颤。CT示脑萎缩,脑白质变性。◙诊断◙尿毒症◙肝硬化、门脉高压◙肺内感染、Ⅰ型呼衰◙心律失常—房颤◙昏迷待查？治疗吸氧,抗炎、化痰、保肝治疗。头孢吡肟1.0gQ8h静脉注射,菲得欣60ml日一次静点。6小时后出现呼吸不规则，血压下降80/52mmHg，生理盐水500ml+多巴胺200mg静点20分钟后,血压100-120mmHg/60-70mmHg,行床旁血液滤过。病人时有抖动,伴癫痫样抽搐，安定控制发作。历行40小时病人意识逐渐转清,问话能够示意，体温正常，肺部啰音明显吸收。复查◙血气:PO282mmHg，HCO321mmol/L。◙血NH37mmol/L。◙TB19μmol/L,SCr265μmol/L，BUN15.3mmol/L。◙血Glu6.82mmol/L。◙48小时后停CVVH。病人再次出现发热T37.8℃-38.3℃,逐渐嗜睡27小时后再次昏迷。更换头孢吡肟为美洛培南0.5gQ8h静脉注射，于48小时后再次行CVVH，3小时后病人意识再次转清。多巴胺静点维持下血压稳定，共39小时CVVH结束。血压稳定，8小时后停多巴胺静点。间歇34小时后改为间歇血液透析。2讨论◙（1）该患61岁，男性。尿毒症规律透析12年，肝硬化，门脉高压8年。此次半月前出现肺内感染发热,头孢曲松钠治疗11天病情不见好转，出现意识障碍，频繁抽搐，血气示Ⅰ型呼衰，治疗中意识转清、停CVVH再次昏迷，期间应用了头孢吡肟1.0gQ8h静脉注射。◙（2）该病人意识障碍的原因，临床资料排除了水电解质紊乱，脑血管病变、高血压脑病、糖尿病并发症，中枢系统感染、失衡综合征、尿毒症脑病。病人肝硬化门脉高压，高胆红素血症，血氨明显增高，因低血压应用CVVH后病人意识转清，血氨明显下降，间歇期再次昏迷，排除了肝性脑病。再CVVH，更换了抗生素为美洛培南0.5gQ8h静脉注射，于48小时后再次行CVVH，3小时后意识好转。◙2脑病概念◙各种原因引起的大脑功能障碍，而出现神经精神系统症状的综合症。◙表现为轻者头晕头疼，兴奋多语、幻听、幻觉、谵妄、思维混乱、语无伦次、精神恍惚呆滞。◙严重者表现躁狂,腱反射亢进,肌肉震颤，抽搐、癫痫大发作以及嗜睡、昏睡、昏迷等症状。◙抗生素脑病由抗生素中毒（过量）引起的神经精神系统症状的综合症。◙3常用药物◙喹诺酮类抗生素◙β-内酰胺类抗生素（头孢菌素）◙碳青酶烯类◙抗真菌、抗病毒4临床表现：头孢菌素类抗生素脑病特点◙从开始使用抗生素到出现神经精神症状2～14天◙应用抗生素原因多为感染◙几呼都发生在有不同程度的慢性肾衰患者。◙个别发生在年龄偏大的老年而没有慢性肾衰。头孢菌素类抗生素性脑病◙使用头孢他啶，头孢曲松，头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉，头孢噻肟，头孢哌酮加舒巴坦，头孢替唑钠，头孢米诺头孢美唑头孢西丁◙临床治疗中忽视肾功能衰竭对抗生素代谢的影响，常规剂量3～9d，肾功能衰竭时已超剂量，药物积蓄导致抗生素脑病。头孢吡肟与正常给药方案比较，肾功能不全成人患者的推荐给药方案肌酐清除率（ml/min）推荐维持给药方案60,正常给药方案每次0.5克，每12小时一次每次1克，每12小时一次每次2克，每12小时一次每次2克，每8小时一次30-60每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次每次2克，每12小时一次11-29每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次11每次0.25克，每24小时一次每次0.25克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次血液透析*每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次*血液透析患者在治疗第一天可给予负荷剂量1克，以后每天0.5克，透析日，头孢吡肟应在透析结束后使用，在透析头3小时内68%的头孢吡肟可被清除，每天给药时间尽可能想同。Ccr=(140-年龄)*体重（kg）/72*Scr（mg/dl）女：Ccr=[(140-年龄)*体重（kg）/72*Scr（mg/dl）]*0.85女：Ccr=1.04*(140-年龄)*体重（kg）/Scr(μmol/l)男：Ccr=1.23*(140-年龄)*体重（kg）/Scr(μmol/l)◙5发生机理β-内酰胺类抗生素在体内大部分呈原形从肾脏排泄，因肾衰竭药物排泄速率减慢，血浆半衰期延长，故造成药物在中枢神经系统内积累引起并发症5发生机理◙第1,2,3,4代头孢菌素均可导致药物性脑病。分子质量500～700，血液透析清除率较低。血液滤过（HF）清除范围：一般小于2000D血液灌流（HP）清除范围：500到十几万D常见毒素和细胞因子分子量大小小分子物质尿素Urea60肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168中分子、大分子物质多肽PeptideA778维生素B12VitaminB121355β2微球蛋白β2-microglobulin11800肌球蛋白Myoglobin17000白介素1βInterleukin-1β17000蛋白酶Pepsin35000肿瘤坏死因子TNF39000-225000白蛋白Albumin660005发生机理◙第1代：头孢唑啉,分子质量566.57。主要通过肾脏排泄。正常人半衰期为1.8h,尿毒症患者半衰期长达35h。蛋白质结合率高74%～86%。◙第2代头孢呋辛,约89%的药物在给药后8h内经肾排泄,当肌酐清除率小于10ml/min时,建议用量为0.75g/d,5发生机理◙头孢曲松分子质量661.59。40%经胆道排泄,51%～60%经肾脏排泄,其蛋白结合率为85%～95%。成人清除半衰期约为8h,肾损害者,头孢曲松的半衰期较肾功能正常者延长2—7倍。维持血透患者,其半衰期可显著延长。其透过血脑屏障的比率居头孢菌素首位。◙成人及12岁以上儿童：通常剂量是1-2克，每日一次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，剂量可增至4克，每日一次。有作者认为本药在尿毒症患者每日剂量1g足以达到疗效。有作者认为本药是肝肾双通道排泄,在尿毒症患者每日剂量≤2g不会引起蓄积。◙第3代头孢其中头孢噻肟，头孢他啶90%以上以原形经肾脏排泄,,正常人血浆半衰期为2h,肾衰竭时其血浆半衰期为25h。血透腹透清除极低，尿毒症患者应避免使用。5发生机理◙头孢哌酮肝肾双通道排泄,肝清除率达0.8,在尿毒症患者半衰期从1.8h延长至2.9h,故引起药物性脑病很少，可优先选用。目前临床上有头孢哌酮+舒巴坦(或他唑巴坦)复方制剂。舒巴坦(或他唑巴坦)，克拉维酸90%由肾脏排泄、蛋白结合率高达80%～90%。常规血透不易清除，肾衰竭时应用受到了限制。尿毒症舒巴坦〈1g∕d◙第4代头孢,头孢吡肟,几乎全部经肾脏排泄。蛋白结合率20%。血透患者，约透析开始3小时68%药物可被清除。5发生机理◙碳青酶烯类(亚胺培南、美罗培南)70%从肾脏排泄,蛋白结合率低于20%。肾功能衰竭时应减少,血透后应增加。5发生机理◙左氧氟沙星、环丙沙星静脉滴注后广布至各组织、体液（包括脑脊液）中，环丙沙星组织中的浓度常超过血药浓度，蛋白结合率约为20%～40%，给药后由尿中原型排出50%～70%，左氧氟沙星87%以原型由尿中排出。5发生机理◙抗生素脑病的发生机制尚不完全清楚,在动物实验中β-内酰胺类抗生素对大脑有激惹性,表现为反射亢进,意识障碍,恶心、呕吐、惊厥、瘫痪、昏迷,大小便失禁,肌肉痉挛及呼吸困难。◙临床上其发生机制尚不明确可能是◙1CRF致抗生素排泄减少◙2低蛋白血症使游离血药浓度升高◙3代谢性酸中毒的存在使酸性药物(如头孢菌素)的血清游离水平升高。◙4尿毒症毒性物质影响了微血管的内皮细胞代谢,造成微循环障碍,同时也使血脑屏障受损,而在炎症状态时血脑屏障的通透性可增加◙5从而使脑脊液中药物浓度增加而出现中枢神经系统症状。5发生机理◙抗生素进入中枢神经系统后，在一定程度上抑制了中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑制中枢神经细胞Na-K-ATP酶，使静息膜电位降低，导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢毒性反应。5发生机理◙长期应用β-内酰胺类抗生素可导致维生素B12吸收减少◙长期透析患者维生素B族可丢失，而产生精神症状有学者认为β-内酰胺类、碳青霉烯类有明显的致痫作用与其化学结构有关c-22侧链中的氨基是致惊的主要因素,其致痫机制基本相似,都是抑制神经元GABA受体与GABA结合,从而使神经元的兴奋性增强。◙6临床诊断◙排除以下情况肝脑、肺脑、尿毒症脑病、透析失衡综合征高血压脑病、心血管疾病颅内病变（脑血管疾病、感染、占位）内分泌疾病、水电解质酸硷紊乱其它原因性中毒7治疗与预防抗生素应用时考虑以下几方面因素◙严格掌握抗生素应用的适应证◙药物血中浓度及有效药物浓度◙药物的代谢方式和排泄途径◙肾功能状况药物的肾毒性大小◙透析对该种药物的清除能力7治疗与预防◙既要根据药物的清除速率调整，又要尽可能维持血中的有效药物浓度。◙使用主要由肾排泄的药物时，根椐肾功能情况,减少药量或延长给药间期。◙首次剂量可用正常人的一次量。7治疗与预防◙合并肾功能不全的患者，临床上要注意观察，高度警惕抗生素脑病，一旦出现脑病症状,应及时停药◙轻症及时停药，采取对症治疗可逐渐好转。发生抽搐、惊厥可予地西泮静脉射，颅高压者可使用高渗脱水药物。◙重症应加强血液净化治疗，调整透析方式，血液透析适用于水溶性、分子量小、分布容积小以及血浆蛋白结合率低的药物、毒物的清除。某些分子量较大，蛋白结合率高不能通过透析清除的抗生素，联合血液灌流或做血液滤过、床旁血液滤过，甚至血浆置换治疗。总结◙抗生素性脑病由抗生素中毒引起的神经精神系统症状◙大多发生在有不同程度的慢性肾衰患者◙超长超剂量应用抗生素，致药物积蓄导致脑病◙临床表现轻重不等◙临床诊断要排除肝脑、肺脑、尿毒症脑病、高血压脑病、心血管疾病、颅内病变、内分泌疾病、水电解质酸硷紊乱等等◙预防与治疗严格掌握抗生素应用的适应证。了解药物的