质子泵抑制剂概述及临床合理使用

质子泵抑制剂概述及临床合理使用李杰2018.6.06质子泵抑制剂临床合理应用12目录质子泵抑制剂概述PART01质子泵抑制剂概述概念质子泵（protonpump）又称胃酸泵，其实质为H﹢、K﹢-ATP酶，是胃分泌H﹢的最终共同途径，存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类(活化物)化合物，与H+、K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。通用名商品名首次上市国家上市时间奥美拉唑洛赛克瑞士1988兰索拉唑达克普隆法国1991泮托拉唑泰美尼克德国1994雷贝拉唑波利特日本1997埃索美拉唑耐信英国2000瑞伐拉赞Rebanex韩国2007艾普拉唑壹丽安中国2008右兰索拉唑Kapidex美国2009莱米诺拉唑Leminon日本2010分类对比奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑埃索美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑起效时间慢、药效不强、需多次用药方能取得最大抑酸效果具有明显的夜间酸突破现象（NAB）服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显起效快，抑酸效果更好没有明显的NAB，能24小时持续抑酸个体差异小，与其他药物相互作用少不良反应少PPI的作用靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵（H﹢、K﹢-ATP酶）分子基因：半胱氨酸残基（cys813,cys822）胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体。影响胃酸分泌的因素：（1）支配胃的副交感神经节后纤维释放乙酰胆碱，直接作用于壁细胞膜上的胆碱能受体，引起盐酸分泌。（2）胃泌素主要由胃窦粘膜内的G细胞分泌，胃泌素释放后主要通过血液循环作用于壁细胞，刺激其分泌盐酸。PPI的作用机理胃泌素组胺AchH+胃腔GH2MH+-K+-ATPK+活性泵有分泌胃酸功能，位于分泌小管腔内壁细胞膜上静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无分泌胃酸功能，处于储备状态当壁细胞处于活性状态（如进食）时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对于活性泵有作用，但由于PPI存在于细胞膜上，故对于静息泵则无作用。质子泵质子泵再生主要在夜间完成。早餐前服用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制。其余25%未激活质子泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨服药后再抑制其75%。此外，每天约有25%的质子泵再生。各种PPI在最大抑酸强度上没有差别，但抑酸效应的维持时间有差异。对质子泵的抑制作用不可逆，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵的泌酸功能才能恢复。PART02质子泵抑制剂临床合理应用质子泵抑制剂的适应症应用于消化性溃疡、根除幽门螺杆菌(HP)、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等酸相关性疾病的治疗。用于各类手术应激性溃疡。1.消化性溃疡消化性溃疡的治疗：抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施，PPIs是首选药物；抑酸治疗降低胃内酸度，与溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合存在直接关系。如果用药物抑制胃酸分泌，使胃内PH值升高≥3，每天维持18～20h，则可使大多数十二指肠溃疡在4周内愈合；消化性溃疡的预防：对非Hp感染、Hp根除失败，及其他不明原因的复发性消化性溃疡的预防，建议应用PPIs或H2受体拮抗剂维持治疗。对于消化性溃疡并发急性出血，PPI的止血效果显著优于H2受体拮抗剂，其起效快并可显著降低再出血的发生率，尽可能早期应用PPIs可改善出血病灶在胃镜下的表现，从而减少胃镜下止血的需要。质子泵抑制剂临床合理应用第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识推荐铋剂+PPIs+2种抗菌药物组成的四联疗法：标准剂量PPIs+标准剂量铋剂（Bid，餐前半小时服）+2种抗菌药物（餐后即服）；标准剂量PPIs：埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg，Bid；标准剂量铋剂：枸橼酸铋钾220mg/次，Bid；抗菌药物组成方案有4种：（1）阿莫西林+克拉霉素；（2）阿莫西林+左氧氟沙星；（3）阿莫西林+呋喃唑酮；（4）四环素+甲硝唑或呋喃唑酮；PPIs抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPIs代谢的CYP2C19基因多态性等影响；选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19某因多态性影响较小的PPIs，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率；疗程为10d或14d。2.根除幽门螺杆菌（Hp）3.胃食管反流病（GERD）PPIs是GERD治疗的首选药物，单剂量PPIs治疗无效可改用双倍剂量（在使用双倍剂量PPIs时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用；研究显示，这样的给药方式与早餐前1次服用双倍剂量PPIs相比，能更好地控制胃内pH值），一种PPIs无效可尝试换用另一种PPIs；PPIs疗程至少8周；PPIs停药后症状复发、重度食管炎（LA-C和LA-D级）患者通常需要PPIs长程维持治疗；老年人胃食管反流病常需维持治疗，依病情可用标准剂量、标准剂量的半量，每天1次或隔天1次，或按需治疗予以维持。抑酸药能提高胃内pH值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡；临床资料表明：（1）PPI的止血效果显著优于H2RA，它起效快并可显著降低再出血的发生率；（2）尽可能早期应用PPI；（3）内镜治疗后，应用大剂量PPI可以降低高危患者再出血的发生率，并降低病死率；建议对内镜止血治疗后的高危患者，如Forrest分级Ⅰa～Ⅱb的溃疡、内镜止血困难或内镜止血效果不确定者、合并服用抗血小板药物或NSAID者，给予静脉大剂量PPI72h，并可适当延长大剂量PPI疗程，然后改为标准剂量PPI静脉输注，每日2次，3～5d，此后口服标准剂量PPI至溃疡愈合；4.非静脉曲张性上消化道出血5.慢性胃炎Hp阳性的慢性胃炎有胃黏膜萎缩、糜烂或消化不良症状者，推荐根除Hp；慢性胃炎有胃黏膜糜烂和（或）以反酸、上腹痛等症状为主者，可根据病情或症状严重程度选用H2RA或PPI。6.胰腺炎《急性胰腺炎诊治指南2014年版》提出，急性胰腺炎患者出现急性胃黏膜损伤需应用PPIs或H2RA；《慢性胰腺炎诊治指南2014年版》提出，当慢性胰腺炎患者出现脂肪泻、体重下降及营养不良表现时，需要补充外源性胰酶制剂改善消化吸收功能障碍；效果不佳时可联合服用PPI。7.功能性消化不良（FD）作为胃内局部环境的重要影响因素，胃酸和Hp在FD的发病中可能有一定作用。与健康人相比，FD患者对酸的清除能力下降，十二指肠pH值更低，酸暴露时间更长，十二指肠酸化可导致近端胃松弛、对扩张的敏感度增加并抑制胃容受性舒张功能，从而导致消化不良症状的产生。使用PPI进行抑酸治疗可有效缓解FD患者的症状；推荐PPI或H2RA作为FD尤其是上腹痛综合征（EPS）患者的首选经验性治疗药物，疗程为４～８周；在控制FD症状方面，大剂量PPI治疗并不优于标准剂量：因此推荐PPI治疗FD的剂量为标准剂量，长期大剂量PPI应用并不能增加疗效，反而增加小肠细菌过度生长等药物不良反应的风险。8.应激性溃疡（SU）指机体在各类严重创伤、危重疾病或严重心理疾病等应激状态下，发生的急性胃肠道黏膜糜烂、溃疡等病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，增加病死率；可表现为急性胃黏膜病变、急性出血性胃炎、消化道溃疡等；用药指征机械通气超过48h凝血机制障碍原有消化道溃疡或出血病史严重颅脑、颈脊髓外伤严重烧伤、创伤、多发伤各种困难、复杂的手术急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭急性呼吸窘迫综合征休克或持续低血压严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等……用药选择术前预防：对拟做重大手术的患者，估计术后有并发SU可能者，可在手术前开始应用口服PPIs或H2RA以提高胃内pH值对严重创伤、高危人群的预防：PPIs比H2RA更能持续稳定的升高胃内pH值，降低SU相关出血风险的效果明显优于H2RA；因此，PPIs是预防SU的首选药物9.药物相关的胃肠黏膜损害抗栓治疗所致消化道损伤评估抗血小板治疗的适应性评估消化道出血的风险（下列≥1项）•消化道溃疡及并发症史•消化道出血史•双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗否下列≥2项危险因素•年龄≥65岁•使用糖皮质激素•消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RA检测Hp若阳性给予治疗非甾体抗炎药相关消化道溃疡及并发症：NSAIDs相关消化道溃疡的危险因素包括：Hp感染、年龄65岁、既往溃疡病史、服用大剂量NSAIDs治疗、多种药物联合治疗，以及合并疾病等。PPI是防治NSAIDs相关胃肠道损伤的首选药物糖皮质激素类药物所致胃黏膜损伤：长期大剂量人群，应予以PPIs预防胃黏膜损伤；糖皮质激素联用NSAIDs的人群，无论何种剂量，都应予以PPIs预防胃黏膜损伤；质子泵抑制剂应用注意事项H2RA与PPI不宜同时服用，一小时后再服用PPI效果较好。由于铋剂或铝剂需在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃粘膜，保护溃疡面，故其与PPI同服时，需间隔一段时间服用。由于PPI对酸不稳定，故在配置静脉输注的PPI制剂时需选用盐水，且配置完成后需避光保存并尽快使用。由于质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被抑制的静止状态，因此，睡前服用PPI的作用不明显，而早晨是壁细胞兴奋期，此时会产生大量活性泵。故晨起服药优于睡前服用（早餐前半小时）一定程度上增加给药频率效果优于增加剂量，可能由于分次用药增加了PPI“捕获”活性质子泵的机率。