5-2第五章外周神经系统药物-(2)

第五章外周神经系统药物《药物化学》配套光盘主要内容掌握熟悉了解马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；外周神经系统药物的发展概况。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容重点难点马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质；组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点。典型药物的化学结构和结构特点。H1受体拮抗剂的构效关系，局麻药的构效关系。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容第三节第四节组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结外周神经系统药物学以致用概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂结构类型构效关系主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物第三节第四节组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂结构类型构效关系主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物第三节第四节组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药概述经典的H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂结构类型构效关系主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析外周神经系统药物什么是过敏?对某些物质(如细菌、花粉、食物或药物)、境遇(如精神、情绪激动或曝露阳光)或物理状况(如受冷)所产生的超常的或病理的反应，当人体抵抗抗原侵入功能过强时，在过敏原的刺激下就会发生过敏反应。背景介绍背景介绍过敏性疾病过敏性紫癜一种血管变态反应性出血疾病。机体对某些物质发生变态反应，引起广泛性小血管炎，使小动脉和毛细血管通透性和脆性增高，伴有出血和水肿。童和青少年多见。过敏性皮炎过敏性皮炎主要表现为皮肤红肿、搔痒、疼痛、荨麻疹、湿疹、斑疹、丘疹、风团皮疹、紫癜等。呼吸道过敏(1)过敏性哮喘(2)过敏性鼻炎(3)支气管哮喘(4)花粉过敏脸部红血丝过敏性休克小儿过敏食物过敏过敏症状背景介绍诱发过敏反应的抗原称为过敏原。吸入式过敏原：如花粉、柳絮、粉尘、螨虫、动物皮屑、油烟、油漆、汽车尾气、煤气、香烟等。食入式过敏原：如牛奶、鸡蛋、鱼虾、牛羊肉、海鲜、异体蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎药、香油、香精、葱、姜、大蒜以及一些蔬菜等。接触式过敏原：如冷空气、热空气、紫外线、辐射、化妆品、洗发水、洗洁精、染发剂、肥皂、化纤用品、塑料、金属饰品(手表、项链、戒指、耳环)、细菌、霉菌、病毒、寄生虫等。注射式过敏原：如青霉素、链霉素、异种血清等。自身组织抗原：精神紧张、工作压力、受微生物感染、电离辐射、烧伤过敏原过敏性疾病的治疗神经递质存在于肥大细胞中，受到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺分布于肺、胃肠道和皮肤当变态反应或理化刺激时释放组胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等，引起变态反应性或过敏性反应由于组胺与受体作用而产生的生理反应第三节组胺H1受体拮抗剂组胺酸组胺H1-受体：存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感H2-受体：存在于胃及十二指肠细胞膜促使胃酸增加，溃疡形成H3-受体：存在于脑神经细胞及肥大细胞上作用机制尚未完全确定组胺与受体作用可产生不同效应H1-受体拮抗剂：用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等H2-受体拮抗剂：用于胃溃疡的治疗，在消化系统药物中介绍抗组胺药分为经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中，产生中枢抑制的副作用对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用非镇静的H1受体拮抗剂（第二代）：中枢抑制作用很小或没有H1-受体拮抗剂临床应用皮肤、粘膜过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性皮肤病、过敏性结膜炎、急慢性荨麻疹、过敏性哮喘等的治疗。H1受体拮抗剂的分类亲脂性芳环部分NNONCN乙二胺类，哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类NNArAr'NR'RArAr'1.乙二胺类H1受体拮抗剂结构式：Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基Ar’常为苯基或2-吡啶基R及R’常为甲基，也可环合成杂环抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏曲吡那敏安他唑啉1.乙二胺类H1受体拮抗剂2.氨基醚类H1受体拮抗剂用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-部分就成为氨基醚类ONR'RArAr'特点：第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochlorideONCH3CH3HCI.N,N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐化学名：又名：苯那君易被氧化变色水溶性小，分散在水层，白色乳浊H+CHOHHOCH2CH2N(CH3)2本品变色原因鉴别：遇硫酸初显黄色，继而变橙红色，加水稀释后呈白色乳浊液本品水溶液，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀叔胺结构，有类似生物碱的颜色反应和沉淀反应稳定性：醚类化合物，化学性质不活泼，纯品对光稳定。性质镇静、止吐、防晕作用主要用于治疗过敏性疾病，也常用于乘车、乘船引起的恶心、呕吐、头晕茶苯海明与具有中枢兴奋作用的8-氯茶碱配伍，常用抗晕动病药应用司他斯汀非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物氯马斯汀其他药物3.丙胺类H1受体拮抗剂乙二胺类中的ArCH2（Ar’）N-被Ar（Ar’）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药作用特点：抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋体NNCH3CH3ClOOHOOH*又名：扑尔敏使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统阿伐斯汀E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体临床：用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹、皮肤划痕症等烯丙酸基无镇静作用4.三环类H1受体拮抗剂分子中的两个芳环的邻位相互连结，构成三环类H1受体拮抗剂中枢镇静作用低氯雷他定盐酸赛庚啶5.哌嗪类H1受体拮抗剂用Ar（Ar’）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药有的具有钙离子通道阻断作用特点有的有平喘效果有的具有抗晕动作用除抗组胺H1-受体作用外盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride由于－COOH易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药服药后，很快和很好地被吸收，作用时间长作用特点其他药物美克洛嗪桂利嗪氟桂利嗪6.哌啶类H1受体拮抗剂非镇静性H1受体拮抗剂的主要类型（息斯敏）NNFNHNOCH3阿司咪唑NNCCOOHCH3HF左卡巴斯汀X(CH2)nAr1Ar2NR1R2n＝2～3基本结构芳环、芳杂环、取代芳环或连成三环N、CHO、CH一般为叔胺，也可以是环，如四氢吡咯组胺H1受体拮抗剂的结构特点过敏的发生机制和抗过敏示意图肥大细胞粒细胞免疫球蛋白抗原过敏介质释放抑制剂H1受体组胺过敏反应其他过敏介质H1受体拮抗剂拓展链接抗组胺药构效关系1.Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．2.X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)3.n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：–手性中心近芳环端：右旋体活性高–手性中心近氨基端：差别不大–几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R22005年6月28日,世界变态反应组织（WAO）联合各国变态反应机构共同发起了对抗过敏性疾病的全球倡议,将每年的7月8日定为世界过敏性疾病日，旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识,共同来预防过敏反应如过敏性哮喘。世界过敏日组胺H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏结构特点、旋光异构体、应用盐酸西替利嗪、氯雷他定结构特点、应用非镇静性H1受体拮抗剂苯海拉明、赛庚啶、酮替芬结构特点、应用概述：发展、结构类型、构效关系、作用特点经典的H1受体拮抗剂学习小结麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药全身麻醉药作用于中枢神经系统，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术第四节局部麻醉药1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine），1884年作为局麻药应用。可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上毒品之一一、发展—成瘾性—致变态反应性—组织刺激性—水溶液不稳定结构简化，寻找更好的局部麻醉药用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——药效基团甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用1904年开发出了普鲁卡因酯类局部麻醉药：盐酸普鲁卡因酰胺类局部麻醉药：盐酸利多卡因氨基酮类局部麻醉药：盐酸达克罗宁氨基醚类局部麻醉药氨基甲酸酯类局部麻醉药脒类局部麻醉药降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导发挥作用局麻药分类二、苯甲酸酯类局麻药化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride至今仍为广泛使用的局部麻醉药-具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性-用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法H2NONCH3CH3O，HCl氨基醇芳香酸氨基侧链ⅠⅡⅢ结构特点碳链H2NOONH2NOON.HCl2.HCl1.Fe,HClO2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2氧化β－二乙氨基乙醇酯化脱水对硝基苯甲酸２－二乙氨基乙酯还原成盐ⅠⅡⅢ合成盐酸普鲁卡因性质水解性还原性鉴别反应碱性在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料鉴别芳香第一胺类反应重氮化偶合反应NH2OONH3CH3CNOONH3CH3CNCl-+NaNO2，HClNOONH3CH3CNHO，NaOHOH还原性：芳伯氨基的氧化是其变色的原因影响因素：pH：酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化温度：温度高，氧化加快其他：紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短中和水解酸化酯的水解性酸、碱和体内酯酶均能促使水解结构改造苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加以S代替酯键中的O，则脂溶性增中大，显效快氨基以烷氨基取，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因其他苯甲酸酯类药物利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2～9倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用氨基和羰基位置互换三、酰胺类局麻药酰胺键代替酯键HNNO·HCl·H2O用作局部麻醉药静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗盐酸利多卡因LidocaineH