前列腺癌的诊断与治疗

前列腺癌诊断和治疗2019-1-24发病率与死亡率•世界，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中居•美国，的恶性肿瘤•我国，发病率呈上升趋势，且增长比欧美发达国家更迅速•2008年起，为发病率最高的肿瘤•2014年的发病率达到9.8/10万，男性恶性肿瘤第6位死亡率达到4.22/10万，所有男性恶性肿瘤第9位•发病率城乡差异大，城市VS农村13.57/10万VS5.35/10万•男性一生中被诊断为前列腺癌的风险是13%，死于前列腺癌的风险是2.5%•尸检：在50～59岁的死者中，超过20%的人被发现患有前列腺癌在70～79岁的死者中，超过33%的人被发现患有前列腺癌•死于前列腺癌的中位年龄是80岁，在所有死于前列腺癌的患者中，超过2/3的患者年龄超过75岁•非裔美国人和有前列腺癌家族史的男性患前列腺癌的风险显著提高•非裔美国人死于前列腺癌的风险也显著增加，为4.2%•拉美裔美国人一生中死于前列腺癌的风险是2.9%•白人的死亡风险是2.3%•亚裔的死亡风险是2.1%临床特征•很多患者无症状•不接受筛查，他们可能永远也不会知道自己患有前列腺癌•典型表现是可触及前列腺坚硬结节，边界欠清，无压痛•发病高峰：我国城市地区自开始，美国由50岁开始•分期及预后：我国与西方发达国家，约临床前列腺癌，一线治疗为根治性手术或根治性放疗，预后较好，，仅为临床局限型患者，余为局部晚期或广泛转移的患者，这些患者无法接受局部的根治性治疗，危险因素•遗传因素(最重要因素之一)黑人白种人亚洲人(最低)1个直系亲属，患癌风险增加1倍以上2个或2个以上，相对风险增至5～11倍有前列腺癌家族史的患者比无家族史的患者确诊年龄约早6～7年约9%前列腺癌患者为真正家族遗传型前列腺癌家族遗传型前列腺癌是指3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病，患者发病时年龄年轻，43%的患者年龄≤55岁•年龄发病率随年龄而增长，年龄越大发病率越高，高发年龄为65～80岁•外源性因素（仍在研究中，部分因素仍在争议）地理环境，酒精摄入量过多，过低或者过高的维生素D水平，油炸食品的摄入保护性因素：绿茶，胡萝卜素（争议）无影响：维生素E和硒；性腺功能减退的患者补充雄激素病理分类•主要好发于前列腺外周带（70%），移行带（15%～25%），中央带（5%～10%）•85%前列腺癌呈多灶性生长特点•病理类型：腺癌（腺泡腺癌）、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌以及神经内分泌肿瘤等等•前列腺腺癌占主要部分----通常所说的前列腺癌病理分级Gleason评分系统---世界范围内应用最广泛•把前列腺癌组织分为主要分级区和次要分级区，每区按5级评分，主要分级区和次要分级区的Gleason分级值相加得到总评分即为其分化程度•Gleason1级是由密集排列但相互分离的腺体构成境界清楚的肿瘤结节•Gleason2级肿瘤结节有向周围正常组织的微浸润，且腺体排列疏松，异型性大于1级•Gleason3级的肿瘤性腺体大小不等，形态不规则，明显地浸润性生长，但每个腺体均独立不融合，有清楚的管腔•Gleason4级肿瘤性腺体相互融合，形成筛孔状，或细胞环形排列中间无腺腔形成•Gleason5级呈低分化癌表现，不形成明显的腺管，排列成实性细胞巢或单排及双排的细胞条索前列腺癌分级分组系统•分级分组1级：Gleason评分≤6，仅由单个分离的、形态完好的腺体组成•分级分组2级：Gleason评分3+4=7，主要由形态完好的腺体组成，伴有较少的形态发育不良腺体/融合腺体/筛状腺体组成•分级分组3级：Gleason评分4+3=7，主要由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成，伴少量形态完好的腺体•分级分组4级：Gleason评分4+4=8；3+5=8；5+3=8，仅由发育不良的腺体/融合腺体/筛状腺体组成；或者以形态完好的腺体为主伴少量缺乏腺体分化的成分组成；或者以缺少腺体分化的成分为主伴少量形态完好的腺体组成•分级分组5级：Gleason评分9-10，缺乏腺体形成结构（或伴坏死），伴或不伴腺体形态发育不良或融合腺体或筛状腺体2014年国际泌尿病理协会（ISUP）共识TNM分期风险分组筛查•目的：，并成功治疗，从而阻止出现进展性或转移性前列腺癌相关的并发症和死亡•在55～69岁的男性中进行PSA筛查，每筛查1000人，在13年里可以预防大约3个转移性前列腺癌和1.3个前列腺癌死亡•前列腺癌会出现PSA升高，但良性前列腺增生和前列腺炎症也会出现PSA升高，呈假阳性结果•研究发现，如果每隔2～4年进行1次前列腺癌筛查，10年后，超过15%的男性会出现至少1次假阳性结果•2018年5月，美国预防医学工作组（USPSTF）发布了最新的基于PSA的前列腺癌筛查指南筛查相关危害•前列腺癌诊断过程中的危害前列腺穿刺活检相关的并发症，例如疼痛、血精和感染老年人出现假阳性结果和穿刺活检的并发症发生率更高•筛查发现前列腺癌？警惕过度诊断！一些患者终身不会出现临床症状，对这些患者进行治疗不会带来获益约20%～50%的筛查发现的前列腺癌患者是过度诊断的70岁以上人群的过度诊断率最高•前列腺癌治疗的并发症前列腺癌根治术和放疗是常见的前列腺癌治疗手段可能的并发症包括勃起功能障碍、尿失禁和肠道症状约1/5的患者在根治性前列腺切除术后出现长期尿失禁2/3的患者术后有长期的勃起功能障碍超过50%的接受放疗的患者会出现长期的性功能障碍1/6的患者会出现长期的肠道症状（包括肠激惹和大便失禁）筛查•欧美国家有关基于全体人群的前列腺癌筛查也存在很大的争议•70岁以上男性，不建议行PSA筛查，弊大于利•我国未曾开始过大规模的前列腺癌筛查，人群中应该有相当数量的高侵袭性或晚期前列腺癌病例，在•正常生理条件下，PSA主要局限于前列腺组织中，血清中PSA维持在低浓度水平•癌变时，正常组织破坏后，大量PSA进入血液循环使血清中PSA升高•血清总PSA（tPSA）＞4.0ng/ml为异常，初次PSA异常者需要复查•血清PSA水平受年龄和前列腺大小等因素的影响•我国推荐fPSA/tPSA＞0.16作为正常参考值。若患者tPSA水平在4ng/m-10ng/ml，而fPSA/tPSA＜0.16应建议进行前列腺穿刺活检诊断•PSA的肿瘤特异性不高•通过超声或者其他方法测定前列腺体积，再计算PSA密度（PSAD），•通过时间计算出PSA速度（PSAV）以及PSA倍增时间（PSADT）---对于，在诊断开始阶段，意义相对较小•PSA同源异构体２（p2PSA）及其衍生物，前列腺健康指数（PHI）等评价指标•前列腺特异性膜抗原（PSMA）与高分期病变或雄激素非依赖状态有一定的相关性--已被美国FDA批准作为诊断前列腺癌的标志物诊断•直肠指诊（DRE）---对前列腺癌的具有重要•未触及前列腺结节也不能排除•挤压前列腺可致PSA入血，影响PSA准确度，应在PSA化验后进行•前列腺磁共振检查（MRI/MRS）---诊断前列腺癌及明确临床分期的方法之一•特征性表现是前列腺外周带T2加权像中有，与正常高信号的外周带有明显差异；肿瘤区域往往呈现早期强化的特点•骨扫描是目前评价前列腺癌的方法•当有骨痛症状时，无论PSA、Gleason评分以及临床分期何种情况，都要进行骨扫描检查•C-11胆碱PET-CT已被用于诊断•前列腺穿刺活检•初次穿刺指征：①直肠指诊发现前列腺可疑结节，任何PSA值；②经直肠前列腺超声或MRI发现可疑病灶，任何PSA值；③PSA10ng/ml；④PSA4～10ng/ml，f/tPSA可疑或PSAD值可疑•禁忌证：①处于急性感染期、发热期；②有高血压危象；③处于心脏功能不全失代偿期；④有严重出血倾向的疾病；⑤处于糖尿病血糖不稳定期；⑥有严重的内、外痔，肛周或直肠病变前列腺上皮内瘤变诊断治疗--观察等待与主动监测观察等待包括前列腺癌病程监测，以期在症状出现、检查结果改变或PSA提示即将出现症状时能及时提供姑息治疗•目的是在前列腺癌不太可能导致死亡或显著发病时，通过保持患者的生活质量•主要优势是避免不必要的治疗（如ADT）可能引起的不良反应•一般适用于预期寿命的各期患者主动监测包括对疾病进程的主动动态监测，以期在发现肿瘤进展时能及时采取以根治为目的的干预措施•主要适用于预期寿命的低危前列腺癌患者•目的是在不影响总生存期的前提下，从而减少治疗可能引起的副作用•应密切随访，包括DRE、PSA、mpMRI以及重复穿刺等，一旦发现肿瘤进展，应立即开始治疗以免错过治愈机会治疗--观察等待与主动监测•主动监测的入选标准：预期寿命10年以上，肿瘤分期cT1或cT2，PSA≤10ng/ml，活检Gleason评分≤6，阳性针数≤2个，每个穿刺标本中肿瘤所占比例≤50%•主动监测前，要与患者充分沟通根治性手术和根治性放疗的情况，告知患者在未来的某个阶段可能要接受根治性的手术或者放疗•随访过程中要进行直肠指诊（至少每年1次）、PSA（至少每半年1次）、mpMRI以及重复穿刺（至少每3-5年1次）等检查•当重复活检后的病理发生变化时，如Gleason评分、阳性针数或者肿瘤所占体积，以及T分期进展，则应将主动监测调整为积极治疗治疗--根治性前列腺切除术•目的是彻底清除肿瘤，同时保留控尿功能，尽可能地保留勃起功能•应用于预期寿命10年或10年以上的患者•手术可以采用等方式•机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术可以缩短手术时间，减少术中失血，但在早期功能恢复以及肿瘤效果方面并无明显优势治疗--根治性前列腺切除术•接受根治性前列腺切除术患者的15年癌症特异性死亡率12%，而低危患者仅为5%前列腺癌，病理盆腔淋巴结阳性率小于5%，手术中行盆腔淋巴结清扫术者，淋巴结阳性风险超过5%，，其他情况可以不做前列腺癌的治疗，根治性前列腺切除术为一个合理选择根治术+扩大盆腔淋巴结清扫术目前尚无足够的证据证实根治性前列腺切除术中同时行盆腔淋巴结清扫术会有肿瘤治疗效果方面的获益。然而目前普遍认为淋巴结清扫术可以提供明确的病理分期以及预后的数据，其他任何现有的方法都无法代替淋巴结清扫的个数，阳性淋巴结的个数，淋巴结内肿瘤所占体积以及肿瘤是否侵犯淋巴结被膜是pN1患者根治性前列腺切除术后早期复发的预测因素治疗--根治性前列腺切除术保留性神经手术都可以采取保留性神经的根治性前列腺切除术•明确的手术禁忌证是，如前列腺癌，或者是前列腺癌•术前mpMRI可能对选择患者有所帮助•术中发现可能残存肿瘤，术者应切除血管神经束，术中冰冻可能对这些决策有所帮助放疗后生化复发的手术治疗•前列腺癌外放疗后生化复发者，：尿失禁、勃起功能障碍和膀胱颈挛缩•10年OS和肿瘤特异性生存率：54%～89%和70%～83%•患者的选择非常重要由经验丰富的外科医师进行治疗--根治性前列腺切除术后辅助治疗pT3pN0，因切缘阳性（影响最大）、肿瘤突破包膜、或侵犯精囊等，术后局部复发的风险较高，尽管PSA0.1ng/ml，应考虑针对前列腺窝的辅助放疗或者挽救性放疗•辅助内分泌治疗可能有PFS优势，无OS优势pN1，根治术后早期联合辅助内分泌治疗10年的肿瘤特异性生存率可以达到80%，提高肿瘤特异性生存率和OS•辅助放疗可能获益，OS有提高的趋势，肿瘤特异性生存无明显延长•辅助放疗的放射范围尚无统一意见，大多数采取整个盆腔放疗•受益程度主要取决于肿瘤的特点：3～4个以下阳性淋巴结，Gleason评分7～10分，pT3～4期，切缘阳性根治术后的辅助化疗尚无明确结论，仍处于临床试验阶段治疗--外放射治疗（EBRT），的之一•主要有三维适形放射治疗（3D-CRT）、调强适形放疗（IMRT）、图形引导下放射治疗（IGRT）等•目前已成为放射治疗的主流技术•优点：疗效好、适应证广、并发症和不良反应小等•对于前列腺癌患者能达到•EBRT分类：①根治性放疗，是患者的根治性治疗手段之一②术后辅助和术后挽救性放疗③转移性癌的姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量治疗--外放射治疗（EBRT）能够以，施加•第二代三维技术[]在实际应用中越来越多•对于3D-CRT或IMRT，