曾益新主编的肿瘤学笔记

肿瘤学（曾益新主编）笔记1第一节肿瘤学的现状与发展趋势一、流行病学状况肿瘤的发病机制物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。与治疗临床诊断、仪器诊断、实验室和病理诊断的综合CT、MRI、PET技术PCR技术、基因芯片技术及其它基因检测手段可以比较正确的反映肿瘤组织或体液中一些基因的变化，对肿瘤的诊断及预后判断具有一定的意义。肿瘤的治疗：外科手术、放疗、化疗、基因治疗二、我国的肿瘤研究第二章肿瘤多因素多步骤发病机制与肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式的差异可以分为内源性与外源性两大类。外源性性因素来源与外界环境，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等。内源性因素则包括集体的棉衣状态、遗传因素、激素水平以及DNA损伤修复能力。第一节化学致癌目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物chemicalcarcinogen一、化学致癌物的分类根据化学致癌物的作用方式可以将其分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。所谓直接致癌物是指这类化学物质进入提内后能与提内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物，如各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类。所谓间接致癌物，是指着类化学物质进入体内后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，边成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。包括多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲霉素等。促癌物又称为肿瘤促进剂。促癌物单独作用于机体内无致癌作用、但能促进其它致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥等。根据化学致癌物与人类肿瘤的关系又可将化学致癌物分为肯定致癌物、可以致癌物、以及潜在致癌物。肯定致癌是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。可疑致癌物具有体外转化能力，而且接触时间与发癌绿相关，动物致癌实验阳性，但结不恒定；此外这类致癌物质、缺乏流行病学方面的证据潜在致癌物一般在动物实验中可以获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物可疑致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉素四氯化碳石棉氮芥二甲基肼二、化学致癌物的代谢活化一般将未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物，称为前致癌物；经过体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物称为近致癌物；近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子结合导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。在间接致癌物的代谢活化过程中涉及到一系列的酶类。其中最重要的活化酶是混合功能氧化物系统，包括P450和P448。细胞色素P450是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌组织、肝、肾、肺、脑、及脂肪组织中的画面内质网上。目前认为细胞色素P450基因的多肿瘤学（曾益新主编）笔记2态性是肿瘤易感性的一个重要方面。他们通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出提外，因此该酶系统对化学致癌物的代谢具有两重性。如3，4-苯并芘是一种间接致癌物，其在代谢活化过程中需要经过酶介导的两次环氧化和一次水化，从而形成近致癌物而与细胞DNA等大分子结合，但是如果该环氧化物进一步水化，则可形成四醇化合物并与谷光苷肽或葡萄糖醛酸结合而解毒。三、DNA加和物的形成致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰形成致癌物-DNA加合物。致癌物与DNA的结合有非共价键及共价键良种方式。其中非共价键结合又有内插及外附两种类型。非共价键结合方式主要见于体外实验，体内主要以共价键方式形成致癌物-DNA加合物。DNA加合物形成后可以造成多种形式的DNA损伤，如碱基替代、缺失、插入、颠换，这些损伤进一步造成移码突变、点突变，使DNA复制时发生碱基配对错误。化学致癌物除了可与细胞核DNA结合外，目前证明亦可与线粒体DNA交互作用，这会总加合物的形成可能与细胞能量代谢障碍，离子内环境失恒有关。裁定DNA加合物的方法有免疫法、荧光法和32P-后标记法。四、遗传因素影响对致癌物的敏感性由于间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物，所以遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代谢活化。多环芳烃类化合物（PAH）是环境，特别是香烟烟雾中最重要且危害深广的一类致癌物，其体内代谢活化主要是由细胞色素P4501A1（CYP1A1）基因编码的芳香烃类羟化酶（AHH）完成。芳香烃类羟化酶在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4-苯并芘的敏感性越强；体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌物就越容易引起这种细胞的恶性转化。五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关化学致癌物攻击的靶为细胞的瘤基因和抑瘤基因，从而引起瘤基因的激活和抑瘤基因的灭活。化学致癌物诱发的肿瘤常常表现为特定的基因位点改变，即这种特定的基因位点改变与化学致癌物类型有关，或与肿瘤类型有关。六、化学致癌物的累积和协同效应致癌物同时或相继作用于机体后，表现为化学致癌物的累积作用和协同作用。所谓累积作用是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。此外动物同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效应。七、常见的化学致癌物（—）多环芳香烃类（二）芳香胺与偶氮染料（三）亚硝胺类包括亚硝酰胺和亚硝胺两类。亚硝酰胺为直接致癌物，物理性质不稳定，体外试验可使细胞恶性转化，体内实验可诱发动物多种器官的肿瘤，如甲基亚硝基脲。亚硝胺类为间接致癌物，需经体内代谢后才有致癌性，又分为脂肪族和环状亚硝胺。亚硝胺类化合物在环境中存在的方式有两个显著的特征：1.广泛存在2.环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前身物质。第二节物理致癌电离辐射是最重要的物理性致癌因素紫外线照射引起的皮肤癌，与DNA中形成嘧啶二聚体有关。电离辐射对生物靶损伤的机制主要是产生电离，形成自由基。第三节致瘤病毒EB病毒是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。一、致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤有关的病毒可以分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤肿瘤学（曾益新主编）笔记3性DNA病毒有五大类：乳-多-空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类及痘病毒类。致瘤性DNA病毒的共同特征为：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的六基因多整合至宿主细胞DNA上。研究证明：某些DNA病毒在染色体上的定位具有倾向性，这种定位的倾向性往往表现为累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原瘤基因的位点，这为进一步确定DNA病毒致瘤的机制提供了新的启示。此外，DNA病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑瘤基因相互作用。DNA病毒感染宿主细胞之后，根据宿主细胞的性质可以分为允许性细胞和非允许性细胞。所谓允许性细胞是指当DNA病毒感染细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是病毒的自然宿主。所谓非允许性细胞是指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至完全不能复制，但细胞能够存活。因此允许性细胞感染又称为裂解性感染；非允许性感染又称为流产性感染。在允许性感染的早期，病毒产生转化蛋白，在感染的晚期，在核内形成病毒颗粒，细胞进一步裂解，将新的病毒释放。在非允许性感染中，病毒的基因组整合到细胞的DNA中，使细胞发生转化。与人类、禽类、哺乳类动物肿瘤有关的致瘤性RNA病毒主要是逆转录病毒。其分类有多种原则：根据病毒形态可分为A、B、C、D四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录病毒主要是C型，其次是B型。A型可能为B、C型病毒的不成熟形式，D型病毒是从恒河猴乳腺中分离出来的，目前还未证明它的致瘤作用。根据病毒基因组结构是否完整，又可分为非缺陷型及缺陷型RNA致瘤病毒。非缺陷型无需辅助病毒，可以产生完整的病毒颗粒。一个非常典型的例字是含有src瘤基因的肉瘤病毒，在这个病毒的基因组，具有完整的gag、pol与env基因，此外还有瘤基因src，编码的蛋白产物为分子量60KD、具有酪氨酸激酶活性的PP60。近年来的进展表明，PP60参与信号传导途径，与多种肿瘤发病相关。缺陷型RNA致瘤病毒基因组结构长具有缺陷，最常见的缺失为pol与env基因的缺失，但是却含有与病毒致瘤相关的瘤基因。因此，在其基因组结构中往往形成gag-onc融合基团，产生相应的融合蛋白。这类缺陷型RNA致瘤病毒需要在辅助病毒的协助下才能形成完整的病毒颗粒。根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力，还可分为急性和慢性RNA致瘤病毒两类。急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的潜伏期一般为3-4周，并具有在体外转化细胞的能力。这类病毒基因组中的结构基因常有部分丢失，病毒瘤基因常取代了丢失部分，这样病毒的复制功能有缺陷，因此需要在辅助病毒协助下才能产生完整的病毒颗粒。这类病毒的致瘤性与其基因组中的瘤基因有关。慢性RNA致瘤病毒在动物中潜伏期较长，一般4-12个月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力，为非缺陷型病毒，在感染的细胞内能复制产生完整的病毒颗粒，但它不带致瘤基因。可整合到宿主细胞基因组内，由于病毒基因组的长末端重复序列（LTR）的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子致使细胞内某些邻近的原瘤基因过度表达可导致细胞癌变。新近，根据RNA病毒基因组结构和致瘤机制不同，进一步将其分为：转导性逆转录病毒、顺式激活逆转录病毒和反式激活逆转录病毒3种。转导性逆转录病毒具有病毒瘤基因，能转导入宿主细胞，归属于急性RNA致瘤病毒，同时往往属于缺陷型。顺式属于慢性，不携带病毒瘤基因，但也能在体外转化细胞诱发恶性肿瘤。反式激活逆转录病毒本身无病毒瘤基因，通过其编码的转录调节蛋白而激活同基因组的细胞基因和（或）病毒基因，从而致癌。二、与人类肿瘤相关的致瘤病毒1.乳头状瘤病毒与宫颈癌与人宫颈癌发病相关的两个亚型是HPV16和HPV18。在大约90%的宫颈癌组织中可以检测到这两型核酸的同源序列，而且可以检测到E6和E7的转录产物，现认为E6和E7是HPV的瘤基因，研究证明，E6和E7的蛋白产物可以与p53、RB结合，从而导致这两种最重要的抑瘤基因蛋白产物失活或降解。肿瘤学（曾益新主编）笔记42.乙型肝炎病毒与肝癌乙型肝炎病毒与人类原发性肝细胞癌的发生有密切的关系，多数肝癌组织内有HBVDNA以及HBV病毒的HBx，后者被认为是HBV的瘤基因，在转基因大鼠中可以诱发肿瘤。原发肝癌中p53的突变率很高，HBV及黄曲霉素是原发性肝细胞癌发病的主要原因。3.EB病毒与鼻咽癌EBV与多种人类肿瘤相关，其中关系最明确的是Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌。EB病毒基因组172kb，在潜伏感染状态时编码11中蛋白产物，其中潜伏蛋白（LMP1）被认为是病毒的致瘤蛋白。4.HTLV与人类T细胞白血病有人类T细胞白血病病毒（HTLV）和成人T细胞白血病病毒（ATLV）。ATLV又称为I型HTLV，HTLV的基因组结构为典型的逆转录病毒基因组结构，保留完整的结构基因，本身不携带瘤基因，但编码两个反式调节蛋白。三、致瘤病毒致瘤分子机制（一）病毒编码产物模拟细胞内分子信号许多病毒可以编码从受体到核蛋白这一信号转导通路中的细胞信号转导模拟分子。新近发现DNA病毒（如疱疹类病毒）和RNA病毒均可编码与宿主细胞周期素同源的的病毒产物（v-cyclin）来调控宿主细胞增殖周期。（二）病毒编码产物激活细胞信号转导途径已经发现许多病毒瘤基因及细胞六基因所编码的蛋白产物是重要的信号转导分子。某些致溜病毒编码的致溜蛋白可能以特定的方式激活袄内的信号转导通路，这种信号转导通路的异常激活可导致细胞增殖火星等一系列细胞表型的改变，是病毒致瘤的重要分子机制。1.EB病毒编码产物即或细胞信号转导途径大多数EB病