风湿免疫科临床用药

风湿免疫科临床用药•非甾体抗炎药•糖皮质激素•慢作用抗风湿药•生物制剂•软骨保护剂•骨质增强剂•降尿酸药物一、非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)NSAIDs是一大类既具有抗炎、镇痛和解热的非类固醇药物，是世界各国最常用的药物之一，特别是在关节炎和风湿病的治疗中占有重要地位。这类药物能减轻或控制由炎症引起的症状和体征,如关节和软组织的疼痛、肿胀和积液，但不能根本改变疾病本身进程。因此称为症状性治疗。1.作用机制通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2(PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI,是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反应，而COX-2也具有重要的生理功能。2.分类⑴NSAIDs的化学分类化学分类化表性药物羧酸类甲酸类水杨酸类乙酰水杨酸、阿斯匹林乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛、阿西美辛茚乙酸类、舒林酸邻氨苯乙酸类、双氯芬酸苯乙酸、芬布芬丙酸类苯丙酸类布洛芬、酮洛芬杂环芳酸类噻洛芬酸、恶丙秦萘丙酸类萘普生灭酸类甲灭酸、氯灭酸烯酸类苯并噻嗪类昔康类吡罗昔康、美洛昔康吡唑酮类保泰松、扑热息痛丙胺类尼美舒利非酸类萘基烷酮萘丁美酮⑵按对COX-1、COX-2作用不同分类1．选择性COX-1抑制剂低剂量阿司匹林。2．非选择性COX抑制剂大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸、布洛芬等。3．选择性COX-2抑制剂美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮等。4．特异性COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）、罗非昔布（万络）﹡﹡服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加，因此该药已被默克公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回3.临床应用•各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎。•各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等。•运动性损伤。•癌性疼痛：作为癌性疼痛治疗中的第一阶梯治疗药物。•拔牙后、手术后疼痛及发热的解热剂。•其他：近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。4.不良反应•胃肠反应：居于各副作用之首。轻者表现为恶心、呕吐、反酸、嗳气、纳差和腹痛，重者出现溃疡、出血或穿孔。所诱发的胃或十二指肠溃疡、出血或糜烂的患者中大约50%没有症状。•肾毒性：传统NSAIDs可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，可出现蛋白尿、血尿、间质性肾炎等，有人甚至出现急性肾衰。使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。•肝毒性：NSAIDs的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。•过敏反应：如皮疹等，发生率占0.2%。•中枢神经系统：头痛、头晕等。•血液系统：红细胞、白细胞和血小板减少等。5.不良反应的防治措施•改变剂型或开发新的衍生物：剂型上的改造：如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变：设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给药，如莫比可栓剂，避免了口服时直接产生的胃肠道；前体药：如洛索洛芬钠；将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。•选用选择性或主要作用于COX-2的药物：如萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等。•不同时应用两种或两种以上的非甾体抗炎药。•避免危险因素：老年人；既往有溃疡病史者；正使用皮质激素或抗凝治疗者；长期或大剂量使用NSAIDs者；饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸性饮料者。•长期应用NSAID的患者监测药物的不良反应尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。6.合理用药每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及安全性进行合理选择。①类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选安全性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。②对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。③有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给药如栓剂.④骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反应少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时避免长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。⑤老年和儿童患者酌情减量。二、糖皮质激素(glucocorticoid,GC)1.作用机制⑴抗炎作用：抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-α，IL-1、γ-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。⑵免疫抑制：抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。2.常用GC类药物的比较名称和分类等效剂量抗炎作用药理半衰期滞钠作用短效氢化可的松20mg1.08-12h2+可的松25mg0.88-12h2+中效强的松5mg4.012-36h1+强的松龙5mg4.012-36h1+甲基强的松龙4mg5.012-36h0长效去炎松4mg5.012-36h0地塞米松0.75mg2536-72h0倍他米松0.75mg2536-72h03.在风湿病中的临床应用⑴使用原则•必须明确患者的适应症和禁忌症，权衡利弊。•根据不同的疾病或同一疾病的不同情况，强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。•一般说，增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。因此，当疾病活动或严重时给予大剂量，并分次服药；病情轻或缓解给予小剂量，早晨顿服。⑵用法用量糖皮质激素的使用方法有每日口服给药法、隔日口服给药法、静脉冲击疗法、肌内注射法、关节内注射法。根据每日剂量分为：①小剂量：泼尼松或相等于泼尼松（下同）15mg•d-1以下；②中剂量：泼尼松30mg•d-1或0.5mg/Kg•d-1；③大剂量：泼尼松≥60mg•d-1或≥1mg/Kg•d-1；④冲击疗法：甲基强的松龙1g•d-1静脉滴注，连用3天。糖皮质激素适用于弥漫性结缔组织病如SLE，DM/PM，SS等，也可用于治疗RA和急性风湿性心脏炎。剂量视病情而定。提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，同时可减少激素用量，疗效更好。以下分别举例说明其用法用量：•SLE：原则上对于很轻的病人，没有脏器损伤，仅表现发烧、轻度皮疹和关节炎等，泼尼松30mg•d-1以下或0.5mg/Kg•d-1即可。病情较重，除上述表现更明显外同时有多系统损伤，则应泼尼松0.5mg/Kg•d-1，≤1mg/Kg•d-1。出现严重的脏器损伤或危及生命的表现则应泼尼松≥1mg/Kg•d-1或冲击疗法。•RA：可以作为一种矫正治疗方法，即在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月内使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开始减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反应。或用于其它药物治疗无效的患者。一般用强的松5--10mg•d-1，即可缓解症状。但对严重、进展型伴有全身症状RA可用强的松0.5--1mg/Kg•d-1。得宝松、利美达松为长效缓释激素,可用关节腔注射或肌肉注射，迅速缓解关节症状，副作用较少。•急性风湿性心脏炎：对控制症状，避免引起永久性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松0.5--1mg/Kg•d-1。4.不良反应•骨质疏松症：抑制性激素和成骨细胞，抑制小肠对钙的吸收，活化破骨细胞导致骨质疏松症，重者并发骨折。•感染：强的松10mg•d-1很少并发感染；20mg•d-1机体防御能力下降。常见感染的微生物为：分枝杆菌、真菌、卡氏肺囊虫和疱疹样病毒。注意大剂量激素可掩盖感染的症状和体征，因此应予高度警惕，一但合并感染激素应尽可能减量。•类肾上腺皮质功能亢进：表现为向心性肥胖,满月脸，低血钾，高血压，糖尿病，水肿等。•激素撤退综合症和肾上腺皮质功能衰竭：长期使用激素可引起HPA轴抑制，引起肾上腺皮质功能萎缩，当突然停用或在应激时，即可出现激素撤退综合症或肾上腺皮质功能衰竭的表现，如恶心，发热、低血压、低血糖等。•诱发和加重溃疡：增加蛋白酶分泌，抑制胃粘液和生理性PG分泌，溃疡是常见的副作用。•无菌性骨坏死：最常见的是股骨头坏死，其次为肱骨头及其他大关节。•行为和精神异常：轻者兴奋、失眠、神经质；重者抑郁－燥狂等。•其它：诱发和加重糖尿病；类固醇性肌病等。三、慢作用抗风湿药(slowactinganti-rheumaticdrugs，SAARDs)又称改变病情药（diseasemodifiedantirheumaticdrugs,DEMADs)1.药理学特征•起效慢，用药2-3月后，症状与体征逐渐减轻，连续服药3-6月或更长时间才获得充分的疗效。•疗程长，起效后应继续服药，其疗效可维持数月甚至数年。•停药后作用消失亦慢，数月才见“反跳”。•不仅使多数患者的症状与体征逐渐改善，而且对部分病人可延缓或阻止病情发展，如降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反应，阻止病情进展。•共同的副作用主要有过敏反应（如皮疹）、血细胞减少、胃肠道不适、肝肾毒性等。2.种类•免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP）•抗疟药•D-盐酸青霉胺（青霉胺）•金制剂•柳氮磺胺吡啶•植物药：雷公藤、白芍总甙㈠免疫抑制剂I甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)1.作用机制•是一种周期特异性细胞毒药物,主要作用于S期（DNA合成期）。其为叶酸合成拮抗剂,抑制二氢叶酸还原酶,阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而抑制DNA合成,。也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。•抑制抗体反应和某些炎症介质释放而具有抗炎作用,如抑制中性粒细胞趋化、粘附；抑制内皮细胞增殖;减少IL-1、IL-2、IgM-RF（五聚体蛋白）以及胶原基因的表达。2.临床应用•RA：MTX对RA的治疗作用已得到充分肯定，并成为最常用的治疗RA药物之一，为治疗RA的基础药,并可于其他慢作用药联合使用。病人对小剂量MTX7.5-15mg/周，耐受性好，用药8-12周，开始起效，并可长期服用。•脊柱关节病，如AS、银屑病关节炎及儿童慢性关节炎等：治疗AS常与磺胺吡啶合用。•DM/PM、轻中度SLE、SS、某些血管炎、嗜酸性肉芽肿、坏死性肉芽肿等：常与糖皮质激素合用，可提高疗效，减少激素用量。用于DM/PM剂量可20-50mg/周。3.不良反应•胃肠道：纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血、口腔炎、口腔糜烂、等，可加叶酸片(2.5-5.0mg/d)缓解，并不影响疗效。•肝脏：肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。当肝酶升高时，停用或减量至2.5mg/周。MTX总量3.0g时，少数患者可能发生肝纤维化甚至肝硬化。•泌尿生殖系统：大剂量给药时可致高尿酸性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，可致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏，但多不严重，偶为不可逆。