中美药品GMP比较研究作者：刘禹手机：1365161586

中美药品GMP比较研究第1页共6页中美药品GMP比较研究作者：刘禹手机：[phone]E-mail：[e-mail]摘要比较中美两国GMP立法的差异，即中美两国GMP在法律和文化上的不同。中国制药企业要达到美国FDAcGMP符合性，应加强建立程序和证据。ComparisonandResearchofDrugGMPinChinaandUSAbstractThisarticlecomparesthelegalandculturaldifferencebetweenChineseGMPandUSFDAcGMP.ChinesepharmaceuticalmanufacturershouldhavemorecontrolonprocedureandevidencetoreachFDAcGMPcompliance.关键词FDAcGMP，法律差异，文化差异，程序，证据KeyWordsFDAcGMP,Legaldifference,Culturaldifference,Procedure,Evidence.前言国内多个制剂生产企业已经或计划开展申请美国FDAcGMP认证的项目，希望进入这个世界上昀大的药品市场，获取高额利润。1美国、欧洲等国家的药品市场一般被称为“规范市场”，法规监管严格，药品利润也较高。中国原料药(API)生产企业早就已经实现了对规范市场的出口，其中原因，主要是各国药管当局实际上把人用药物管理的重点放在制剂企业上，很大程度上是通过制剂企业来约束原料药生产企业。制剂生产企业选定API生产商后，相应地要进行供应商审计、工艺验证、稳定性试验和注册申报。如果API生产商有问题，制剂企业本身将承受药品退市的巨大损失。因此，API出口的关键是与下游制剂生产企业的合作。近年来欧美等国家对环境污染的管制日益严格，节约环保成本的驱动，使很多制剂生产企业将API生产转移到环境保护相对薄弱的中国境内。笔者与多位美国专家一起审计了国内多家制剂生产企业，发现中美实施GMP之间的差距，主要在法律意识和文化观念上。中国制药企业与美国合作伙伴刚开始合作时，往往双方都有中美药品GMP比较研究第2页共6页挫折感。中方认为GMP的关键是硬件（技术和设备），美方认为GMP关键是软件（程序和管理）；中方期待美方专家是来指导工作的，但美方带来的却是原则和建议；美方昀初的评价结果往往是中方连昀基础的管理工作都没有做好。一位美国专家在完成多次审计之后对笔者说：“他们不懂GMP”。这里的“不懂”，不是指不了解法律条文，而是不理解如何执行这些法律条文。这种情况的出现，一方面固然有中美GMP水平的差异，另一方面则更主要是一种文化冲突。文化冲突并非不可调和，在良好处理的情况下反而有可能成为一种管理资源。2下面本文就从中美两国GMP认证的比较研究，探讨中国制药企业如何执行GMP以达到FDA的要求。关于药品的审批药品的三大特性是安全性、有效性和质量可控。药管当局对药品的审批，也是基于申报材料与此三大特性的符合性。3安全性的意义包括两方面，一是药品必须在GMP条件下生产；二是必须限制药品对人体的副作用。药品对人体的副作用，可能是药品设计不当引起的，也可能是生产过程中使用的助剂等残留造成的。因此药管当局对安全性的审批包括四部分内容，一是审核临床数据及临床前数据中的安全性评价；二是审核申报材料中化学和检测部分，确认生产过程没有使用对人体有较大危害的物质，并且有关物质含量得到控制；三是审核稳定性数据，确认有效期内药品未发生超出控制范围的不利变化；四是现场GMP检查，工艺验证更是其中的重点。有效性的意义是药品确实能治疗疾病。药管当局对有效性的审查主要针对临床数据和临床前数据。临床试验的关键在于终点的设定。以癌症治疗药物为例，目前美国FDA的趋势是正常申请的药物应设定综合性的试验终点，包括存活期（OS）、反应率（RR）、无恶化生存期（PFS）、无复发存活期（RFS）、患者报告资料（PRO）、生活质量（QofL）等指标的不同组合；仅使用替代终点（如RR）的情况一般只适用于加速申请（AA）的新药。4，5质量可控是指药品的一致性，即药品在有效期内必须保持质量一致，不同批的产品必须保持质量一致。对此药管当局主要审核稳定性数据以及现场GMP检查。制药企业要保持产品的质量一致，基本方法是保持生产过程的输入一致并且在控制范围内。生产过程的输入包括原料、人员、工艺、设备、环境（百级、万级和十万级）和检测方法，因此制药企业必须进行供应商审计、人员培训/确认/再培训、工艺验证、设备校验/确认/预防性维护、环境验证和检测方法验证，以保证生产过程的一致性。药品特性要点证明资料符合GMP要求的生产9现场GMP检查安全性限制药品对人体的副作用9临床数据及临床前数据9申报材料中化学和检测部分9稳定性数据有效性药品确实能治疗疾病9临床数据和临床前数据药品在有效期内保持质量一致9稳定性数据质量可控不同批的产品保持质量一致9稳定性数据中美药品GMP比较研究第3页共6页9现场GMP检查上面部分是药品审批的基本定义，中国和美国药管当局的基本立场是一致的。但笔者在审计过程中发现很多企业实际上并未了解其中意义。在此赘述。中美GMP立法的差异在中国，GMP的法律地位在《中华人民共和国药品管理法》内确立；在美国，GMP的法律地位在《联邦食品、药品和化妆品管理法》(FD&CAct)中规定。同时，两国都在法律上确定了药典的法律地位。中国药监局发布GMP后，还发布了GMP检查条款、《验证指南》以及各种通知和意见。美国FDA则是不断更新各种指南文件，指导企业如何达到GMP符合性。如下图。中国1998年版的GMP源自世界卫生组织(WHO)1997年发布的GMP。美国是GMP的发源地。如果我们比较这三个版本的GMP，会发现绝大部分是相同的。但我们必须注意到中国和美国的法律体系是不一样的。中国法律属于大陆法系，也称为成文法，昀大特点是法官主要依据成文法律进行判决。美国法律属于英美法系，也称为案例法，昀大特点是上级法院的判例对下级法院的审判有指导意义。也就是说，美国的法官在某种程度上有“造法”的功能，美国法律历史上非常有名的MirandavArizona案例（由此产生了“米兰达宣言”）就是这一特点的鲜明反映。6，7中美药品GMP比较研究第4页共6页法律体系的巨大不同也反映在法规的执行过程中。中国的GMP检查员进行现场检查时，依据的是GMP、GMP检查条款、中国药典和药监局发布的各种通知和意见，有时还参照《药品生产验证指南（2003版）》。检查员一般按照成文规定进行操作。美国的GMP特意在前面加了一个“c”，即“current”，意指FDA的标准在不断地提高。FDA达到这种不断更新的状态，一方面是通过不断地更新指南文件；另一方面，FDA检查员的角色，类似于法官的角色，检查员这一次现场检查的结论，会对下一次现场检查有指导意义。不断出现的质量事故和不良反应，也为检查员提高检查标准提供了客观依据。FDAcGMP的这种特点，源于其法律和文化根源，往往很难被习惯了成文法的中国企业接受，也意味着仅仅阅读法规和指南文件很难达到FDAcGMP符合性，还需要了解昀近FDA检查的趋势。对于希望申请FDAcGMP认证的企业，首先要做的工作是差距分析。第一，研究FDA昀近对同样制剂类型企业的检查有没有出现新的要求和趋势；第二，分析企业现状离FDA的要求有多大差距，需要多大的投资。旧厂改造一般要预计到5年之内的政策趋势，而新建厂则应该预计到10年的政策趋势。中国制药企业达到FDAcGMP的主要建议尽管中美两国的法律体系有巨大不同，但法律的精神和基础是一致的，即1）对程序的尊重，和2）对证据的尊重。在此基础之上，中国企业完全能够达到FDAcGMP符合性。1）对程序的尊重中国制药企业人员和美国审计人员看如何达到FDAcGMP符合性往往有不同看法。国内人员总是担心硬件达不到要求，怕机器不够先进；而美国审计人员昀受不了的是书面程序和书面证据的贫乏，认为硬件不是主要问题，控制才是昀关键的。在FDA眼里，公司内部的程序(SOP)就是公司内部的法律。二者之间有非常相似的地方：以确定程序起草和审批；在适用范围内必须得到遵守；如果出现违反情况，必须得到纠正。但在中国制药企业内部经常出现无程序可依的情况。以偏差处理SOP为例，这是质量文件体系的一个灵魂文件。很多国内企业的偏差处理SOP以原因调查为开始，以交给质量保证（QA）经理决定为终点，之后QA经理便无程序可依，每次都“摸着石头过河”。事实上偏差处理对产品或工艺的影响无外乎五种情况：放行、未获得更多数据前不放行、拒绝、变更程序、返工。企业应当在SOP中规定每种情况的前提条件和处理程序；如果成立委员会的话，应当规定委员会的组成和规则；并且应当明确规定要调查有无前例，以避免重复性偏差的发生。中国制药企业在程序上的弱势与中国传统文化中“法治”观念的薄弱有相当联系。事实上中国制药企业都有良好的意愿做好药，但缺乏有力的制度以保证良好的结果，很大程度上还处于一种“人治”的状态。邓小平1978年提出的法制改革目标“有法可依，有法必依，执法必严，违法必究”，用在制药企业内部改善SOP系统，仍是有相当的指导意义。另外中国制药企业在改善SOP系统时经常碰到的一个问题是FDA期待一个什么样的文件系统。事实上FD&CAct已经回答了这个问题。企业内部的SOP系统是继承FD&CAct、FDAcGMP和各种指南文件的要求、结合企业内部的具体实践而产生的规范文件。FD&CAct本中美药品GMP比较研究第5页共6页身的表述方式就是FDA，即美国人，可以接受的官方交流语言。基本要求是明确的责任和详细的指引。简陋的SOP是FDA所不能接受的。另外，实际操作必须与SOP相符合，FDA检查员会在现场观察操作人员是否按照SOP操作；换句话说，SOP也必须是实际可行的。2）对证据的尊重这是目前中国制药企业忽视的另一个关键方面，主要体现为记录简陋、缺失和随意处理。FDA对于验证的定义摘录如下：“Establishingdocumentedevidence…thataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproduct…（提供书面证据….证明工艺能够一致地生产产品）”。8在这里，“证据”是一个非常严肃的法律术语。证据的特征是客观性、特异性、直接相关性，并且被法律和司法部门承认，不违反“利益冲突”的原则。9，10按照美国的证据法律，企业内部的商业记录是企业赖以做出决定的依据，是法律承认的证据。9制药企业生产活动的所有记录，包括生产记录、检测记录、培训记录、验证记录、校验记录等等，是其昀终放行产品的依据，应当严肃地作为证据对待。FDA对药品审批和现场检查，同样是建立在审核证据的基础之上。中国制药企业往往忽视证据，主要表现为记录简陋、缺失和随意处理。或者没有记录，或者记录不够具体，或者记录随意涂改，或者记录保存疏忽、混乱。关键活动均应留存记录；应当让所有人员明白记录上签名的法律意义；重要的记录应当双人复核、QA检查；应当建立良好的记录保存程序；记录的内容应与活动直接相关，避免出现重复而无意义的记录。后记中国制剂生产企业经常问的一个问题是：“为什么印度的药企可以进入美国，中国就那么难？”印度很长时间都是英联邦国家，语言、观念和行为习惯上和美国相互接受的障碍比较少。中国制药企业要进入美国市场，应该更多地访问美国，更多地使用英语，了解管理、文化和法律上的异同。文化冲突的存在是正常的，从另一个角度看，还为公司学习经验、改善管理、提高国际化水平提供了新的机会。目前进入国际市场的众多医药企业，不仅仅获得了经济利益，而且在管理水平和研发水平上，都有很大提高。目前中国制药企业进入美国市场更多地是出于对市场利益的追求，我更希望有一天，中国也成为世界公认的药品“规范市场”；那时候十三亿人的巨大市场，才是中国制药企业的昀终归宿。参考文献1.王进，《制剂出口：先回答八道命题》。医药经济报，2007年3月14日，第8版。2.Ni