新版GMP新理念培训课件

新版GMP新理念2011.6首先讨论一个观点•药品检验是不可靠的；药品检验不可靠•实例一：齐二药亮菌甲素注射液质量事故•事故根源：二甘醇替代了丙二醇。•质量标准：没有二甘醇的检测项目。•事故发现：2006年4月底，使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”的多名患者肾功能衰竭。•调查过程：•1、广东省药检所抽样按照质量标准检测证明药品符合标准。药品检验不可靠•2、与不同企业的市售样品比对实验：•两厂产品主成分(亮菌甲素)一致；•进行急性毒性预试验，研究结果表明，齐二药的亮菌甲素注射液毒性比对比的样品大；药品检验不可靠•了解样品处方中含：主成分(亮菌甲素)、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫脲及枸橼酸；查找国内外文献，获悉处方中的聚乙二醇400有肾毒性报导。药品检验不可靠•按处方中辅料配比成模拟空白样品进行急性毒性预试验，研究结果表明，聚乙二醇400有毒性但并不明显。•查阅近三年广东省注射剂新药注册档案资料，结果是，申报的251个品种的注射剂中只有4个品种的辅料用到聚乙二醇400，提示可能与聚乙二醇400的毒性有关。药品检验不可靠•网上查阅获悉，聚乙二醇400的国内外药品标准中均需控制的有关物质“二甘醇”是美国在20世纪初“磺胺事件”的元凶，其病症与此次不良反应事件相吻合。•采用气相色谱法测定样品中二甘醇含量，结果表明，齐二药产品含二甘醇，不含丙二醇；对比样品含丙二醇，不含二甘醇；药品检验不可靠•采用红外分光光度法，测出齐二药样品红外图谱特征峰与二甘醇试剂红外吸收峰相似。•气一质联用法结果确认出现临床严重不良反应的齐二药亮菌甲素注射液中含二甘醇。药品检验不可靠•实例二：安徽华源“欣弗”事件•事故根源：灭菌工艺未做好验证；无菌检验不可靠。•事故发现：截至2006年8月5日下午4时，由于使用安徽华源产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)，国家食品药品监督管理局共收到3例死亡病例报告，81例不良反应报告，涉及9个批号。“欣弗”药物不良反应事件涉及范围已由原来的5个省区扩大到10个省份。药品检验不可靠•调查过程：克林霉素本身会带来胃肠道反应、过敏反应、也可出现肝功能异常、肾功能异常等不良反应，但是这种不良反应有一定比例。全国现在有近百人出现了同样的问题，很可能就是药品的质量出了问题。药品检验不可靠•未按照批准的工艺生产，出在灭菌过程中。•灭菌工艺未严格做好验证，过程中热分布不均匀，因为公司在使用新的消毒柜时，消毒时间缩短了1分钟。药品检验不可靠•为什么在产品检测时未发现？•------暴漏了无菌检测方法及取样的局限性。药品检验不可靠USP注射剂无菌测试结果•试验目的：不合格的可能性%•试验批量60000支•试验方法：美国药典测试方法真实不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%（600支）18.2%33.1%5%（3000支）64.2%87.2%15%（9000支）96.1%99.8%30%（18000支）99.9%≈100.0%药品检验不可靠•无菌的定义–理论上：无菌＝没有任何活的微生物–实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在•无法对整批产品进行100%检验–无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断•无菌检验用培养基有其局限性–只进行细菌和真菌的检验–对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”–培养条件（如温度和时间）是有限的•我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态药品检验不可靠•实例3：上海华联“甲氨蝶呤”事件•事故根源：违规生产、管理混乱、生产流程混乱、未进行有效清场。•质量标准：没有硫酸长春新碱的检测项目。•事故发现：来源于药监系统近期的一次通报显示，2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。药品检验不可靠•调查结果：生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染。•上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”药品检验不可靠•实例4：“苹果皮”也可造出“合格”板蓝根•根据国家药典检测，在板蓝根的成分检测中只有检测氨基酸一项，而且只定性不定量。因为板蓝根中本身就自带亮基酸和精基酸，只要成分检测中检测到氨基酸，就等于合格。然而，很多生物都自身带有氨基酸，包括苹果皮在内。也就是说，如果用苹果皮假冒板蓝根作为原材料生产“板蓝根颗粒”，同样能顺利通过检测，成为“合格”的假药。药品检验不可靠案例提示：•质量标准仅仅是一个“窗户”，基于质量标准检验项目的局限性、取样方法及数量的局限性、检验方法的局限性，质量标准一定不能完全反映产品质量的全部；•产品的真实质量不会因检验结果而发生改变；•药品生产设计的合理性及生产过程的有效控制更重要。药品检验不可靠•质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠•质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠•质量标准局限性在其他行业的体现药品检验不可靠•《中国药典》2010年版凡例总则六：•正文所设各项规定是针对符合GMP的产品而言，任何违反GMP或未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质，亦不能认为其符合规定。•产品质量不得仅仅靠最终检测结果来判定其是否合格。药品检验不可靠•药品生产质量管理规范（2010年修订）•质量授权人职责第二条：质量授权人承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；以上事件还给了我们什么样的启示？•药品生产的目标是什么？•药品风险意识–有什么风险?–从哪儿来?–对什么有影响?–严重程度怎样?–我们如何应对?•药品生产风险控制技术是一项系统工程–药物开发–工艺开发–设施、设备–生产过程控制–QC检验什么是GMP？•药品生产质量管理规范•GMP是GoodManufacturingPracticeforDrugs的简称。•是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP修订的背景•药品监督管理的严峻形势•国内制药工业技术的发展需要•药品生产企业自身发展的需求•国际经济一体化与技术壁垒目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•实施GMP仅停留在表面上–企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。–GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。–新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。–不重视人才，通过认证后人才流失严重。–重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•培训工作不能深入开展–不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。–每年培训计划相同，缺乏针对性。–新法律、法规得不到及时培训。–工艺改进、设备更新不能进行有效培训。–新员工及员工岗位调整后不进行培训。岗位专业知识不能进行深入培训。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？–厂房设计缺乏系统考虑•建筑没有系统的分区与使用；•建筑物内物流搬运缺乏系统考虑；•库房与生产区域分离设置；•库房／公用系统分散设置；•生产区辅助区域的设置缺乏与工艺生产的配套；•单一生产线布置成为目前工厂设计的主流与趋势。。。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•厂房、设施不能有效维护–建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。–设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。–高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•水处理设备存在隐患–不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。–管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。–纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。–注射水不在使用点降温，低于70℃循环。–不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。–不按规定对水系统进行监测目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•物料管理混乱–物料不按规定条件贮存。–仓储面积小。–物料不按品种、批号分别存放。–物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。–物料状态标识不明确。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。–不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•不进行有效再验证–不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。–缺少开展再验证的仪器和设备。–不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。再验证方案与前验证方案雷同。–编造再验证报告和数据。–再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•文件制定缺乏可操作性–脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。–文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。–文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。–相关文件不一致，执行起来有矛盾。–未考虑特殊情况的处理措施。文件修改不履行审批程序，随意修改。–文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•批生产记录不完整–有的产品、批次无批生产记录。–没有追溯性，出现问题不能查找原因。–数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。–生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。–字迹不工整，任意涂改和撕–毁，不按规定签名和审核。物料平衡计算不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•生产现场管理存在的问题–不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。–生产现场管理混乱换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。–同一房间进行两个批号的产品生产。–同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。岗位、中间站存放的物料没有标识。–物料不脱外包装直接进入洁净区。不按规定悬挂状态标识目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•生产工艺存在的问题–不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。–不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。–中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。–不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。–设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。–生产过程靠经验控制，随意性强。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•生产过程的偏差不进行分析–对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序–出现偏差不记录，发现问题不调查–处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查–瞒偏差真相–解决偏差问题，可避免同样错误再次发生–生产过程偏离了工艺参数的要求`–物料平衡超出了平衡限度–生产环境条件发生了变化–生产过程出现了异常情况–生产设备出现了故障–中间产品不合格，需要返工处理目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•生产过程粉尘不能有效控制–环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。–设备选型不合理，产尘部位裸露。–缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。–局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。–加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•质量管理部门不能严格履行职责–对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。–生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。–不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。–检验工作不细致，不按规定进行检验。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•实验室没有进行有效的控制–成品未做到批批留样，法定留样量不足。–必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。–普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。–原料药留样包装与原包装不一致。–报告日期不符合检验周期要求。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•检验报告不规范–不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。–检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。–检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。–报告日期不符合检验周期要求。检验报告格式不规范。目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？•自检工作不认真–企业