申办方质量管理体系的建设与运行

熊艺药物临床试验过程中申办方质量管理体系的建设与运行目录一、GCP检查常见问题二、国家对临床试验质量的重视三、申办方质量管理体系的建设与运行1、质量控制---监查2、质量保证---稽查3、文件管理体系的建设4、培训和学习四、项目管理经历分享GCP检查常见问题药品认证管理中心检查一处李见明处长组织机构试验专业伦理委员会知情同意书临床试验方案数据库CRF填写GCP检查常见问题（一）组织机构组织机构不健全缺乏有效管理缺乏质量控制缺乏组织有效的培训（研究者GCP技术不够）GCP检查常见问题（二）试验专业GCP依从性差（失访病例多）PI不履行职责未建立质控机制CRF入组时间与填写时间相差太久(半年以上）CRF修改签名、时间不全GCP检查常见问题（三）伦理委员会组织机构不健全未建立各规章制度未进行培训伦理审查会议不符合要求GCP检查常见问题（四）知情同意书内容不全面签署不符合要求保存方式不符合要求知情同意书医生签名日期，在患者签署日期之前未见筛选失败的受试者知情同意书GCP检查常见问题（五）临床试验方案违背试验方案合并用药超访视窗（二周至三月不等）试验药物数量不对应不符合入选标准不记录不良事件GCP检查常见问题（六）数据库数据库保存（机构不保存）录入错误，无核查数据库与CRF不对应与统计分析结果不一致数据盲态审核与锁定（缺少审核或审核不严格）疑问表：不完整，多个病例一张疑问表、没随CRF作为原始资料保存GCP检查常见问题（七）CRF填写不及时（入组时间与填写时间相差太久，3-6个月以上）CRF修改无日期、无原因、无签名CRF表与统计分析结果、数据库不一致CRF表全部交给申办者国家对临床试验质量的重视事件一关键字：卫生部SFDA全国药物临床试验质量管理工作会议2011年12月6日，由卫生部和国家食品药品监管局（SFDA）共同主办的“全国药物临床试验质量管理工作会议”在京召开，全国人大常委会副委员长桑国卫、国家局副局长吴浈出席会议并讲话。会议指出：“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。事件二关键字：温总理国家药品安全规划临床试验现场监督检查2011年12月7日，温总理主持召开国务院常务会议讨论通过《国家药品安全规划（2011—2015年）》，明确要求“强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率”。国家对临床试验质量的重视事件三关键字：吴浈严厉查处临床试验中的弄虚作假行为2012年9月13～14日，全国药品注册管理工作座谈会在广西南宁召开。国家食品药品监督管理局党组成员、副局长吴浈同志指出：要加强临床试验机构规范化建设，进一步提升临床研究的能力和水平；结合品种审评，加大临床研究核查力度，严厉查处临床试验中的弄虚作假行为；要完善顶层设计，合理划分事权，优化审评审批流程，充分利用社会资源，提高审批效率和质量。事件四关键字：SFDA第一期临床试验稽查培训班2011年9月23日，SFDA举办了“第一期临床试验稽查培训班”，80位从事临床试验质量控制的学员取得了稽查资格证书。事件五：国家食品药品监督管理局（SFDA）将对国内外上报的新药项目实行100%临床试验现场核查。事件六：第一期、第二期药物临床试验质量控制与质量保证班培训SFDA培训中心国家对临床试验质量的重视结论：由以上可以看出临床试验质量的提升之路势在必行！作为药物临床试验的组织者、申办方，同时也是研发风险的承担着，我们该怎么做呢？临床试验的管理就是一个项目管理成功的项目管理时间点控制质量控制和保证成本控制申办方质量管理体系的建设与运行临床试验质量管理遵循：两个宗旨：一是保护受试者的安全、权益。二是保护试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性。三个原则：伦理原则、科学原则（必须遵循统计学、随机、盲法）及法规。涉及到：四方人员：需对受试者负责，分别为伦理委员会、监督管理部门、申办者、（其中稽查员、监查员又要对申办者负责，而统计人员、档案管理人员要直接对临床试验负责）研究者。研究者需要有实验室、护士和药师对研究者负责。五个环节：准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告。六个方面：1、有关人员的资格和职责：包括申办者、研究者、伦理委员会、Monitor2、临床试验的条件、程序及方案3、试验资料的记录、报告（不只是有效性，还有不良反应事件）处理、存档制度。4、试验用药的准备、分发和回收。5、制定并遵循sop6、多环节的质量保证体系。申办方质量管理体系的建设与运行质量控制---监查质量保证---稽查、视察文件管理体系的建设（包括sop）培训和学习定义质量保证（QA)：指一类有计划的、系统的行动，其建立是为了确保试验的执行和数据的产生、记录的提供及报告符合GCP和现行法规的管理要求。----ICHGCP质量控制（QC):指在质量保证系统范围内执行的操作技术和活动，为了保证与试验相关的活动的质量已经符合要求。----ICHGCP监查：监督一个临床试验的进展，保证临床试验按照试验方案、标准操作规程（SOP）、临床试验管理规范（GCP)和适用的管理要求实施、记录和报告的活动。稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。视察：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其他方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或CRO所在地进行。监查、稽查、视察质量控制-监查质量保证-稽查申办者临床研究部门的职责申办者质量保证部门的职责临床研究的一部分独立于临床研究部门对研究中心进行的定期监查对临床研究中心进行的抽样稽查监查报告发给部门内部稽查报告发给公司的高级管理部门视察通常在研究结束后进行对未来的研究提出改善建议药品监督管理部门的责任常所有数据列表已完成判断数据是否可以对疗效和安全性进行充分评估，以最终评判药物可否上市所做事情基本相同，但目的不同。区别也在于谁去做。1、质量控制--监查由申办者委任的具备相关知识、经过专业培训并对申办者负责的监查人员，对试验的进行和完成情况进行实地访问，核实试验数据、方案依从性、试验药品管理、受试者安全性，并将每次访视的详细情况报告申办者。通过监查使申办者随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题。监查人员应在试验前、试验现场及必要时反复地对参试人员进行培训，确认临床试验中受试者的权益是否受到保障，试验记录与报告的数据是否准确、完整无误，试验是否遵循试验方案、药品临床试验管理规范和有关法规，从而在最大程度上控制临床试验的质量。监查1监查员职责临床试验监查根据试验的不同阶段分为：试验前监查、试验前启动试验监查、试验过程监查、试验结束监查。各阶段的监查根据工作职责、工作内容制定其SOP，确定报告的内容和格式。详见GCP第七章或ICH-GCP5.182实例——试验过程监查（1）监查的时间安排根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。一般情况下，定期做监查，例如1周1次或1月1次，每次时间为1天或2天。特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。（2）准备①按照SOP规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。②回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。③复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。④与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。⑤与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识。⑥做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。监查（3）实施1）与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研究者签字。3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。4）检查受试者原始记录，将CRF与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，检查重点：•数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。•安全性数据及记录，确认有无严重不良事件发生。•入选、排除标准，有无违反方案要求。•是否按访视日期分配受试者随机号码。•受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。•记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。•实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。5）与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决情况。6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点培训有关规定。监查7）试验药品的检查。•检查药品的保存和记录情况。•检查药品数量，与记录的数量核对。•检查盲码信封。•检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。11）研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。12）其他情况。13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各项管理要求，再次询问有无需要，预约下次监查的时间，感谢配合与付出的时间和工作。（4）报告和跟踪①完成监查访问报告，上交项目经理。监查报告的内容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。②召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划。③将取回的药品、物品、CRF表等按规定保存。④更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。⑤跟踪未解决的问题，直到有了结果。⑥与其他部门协调。⑦安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况2、质量保证—稽查稽查指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药品临床试验管理规范与法规要求相符。稽查是临床试验质量保证不可缺少的重要部分。1稽查人员资格要求1）是独立的观察者。2）了解研究规定和GCP要求。3）了解公司制度和程序。4）了解试验方案。5）了解试验药品知识和研究资料。6）具有试验药品及其适应症方面的医药学专业知识。7）有评估文档资料的能力和经验。8）有与监查员、项目经理和研究人员交流而了解试验的能力。9）可编定有效稽查计划。10）具有有效评估和解决实际问题的能力。11）了解试验的全面情况和要求。12）有团队合作的精神和能力。质量保证—稽查2临床试验常规稽查①办公室内的文件稽查所有的临床试验文件和监查报告。②试验现场的稽查原始文件、病例报告表、试验药品、知情同意书、人员和设备的稽查。3临床试验重点稽查入选患者数量最多或最少，临床研究经验较少，投诉（研究者、监查员、患者、申办方），有不正常数据，不良事件（严重）发生率，同时承担过多的试验项目，业内名声不好的（造假的，被通报过的）等质量保证-稽查4稽查的次数和时间《药品临床试验管理规范》中对稽查的次数和稽查的时间没有具体规定，可取决于药品监督管理部门和临床试验的申办者。一般说来，可根据一定时期试验项目的数量、试验单位数量、稽查人员的数量、可实施稽查的时间而定。如果一个试验单位在以往的稽查中发现的问题比较多，可能会增加对该试验单位的稽查。除增加稽查的次数外，还可与临床试验人员召开一个会议，讨论普遍存在的问题。①稽查的次数一般可以一个中心，1次或2次,根据中心试验质量而定。②稽查的时间可选在项目开始时、完成受试者入选20％或50％的时候（即前期稽查），也可选在项目完成准备递交资料时进行（即后期稽查）。稽查不是走形式，申办者通过稽查可以发现和纠正问题，保证质量，避免损失。在临床试验前期稽