第二章质量管理文件体系

药品风险管理的技术标准与规范曾繁典华中科技大学同济医学院2007.11.3012孟加拉热带风暴---2007.11.15风险3孟加拉强热带风暴---大自然不可抗拒风险提纲4风险、风险管理概念药品风险管理的概念药品风险管理的程序美国的药品风险管理药品风险的类型药品风险管理的技术标准与规范药品不良反应报告和监测管理办法药物警戒(pharmacovigilance)观念药品不良事件自愿报告建立我国药品风险管理的新模式风险(risk)：指现实生产、经营和生活中人们面临的导致伤害或损失等不测事件的可能性(potentialharm)风险：指某一不利事件将要发生的概率(probability)风险：指导致一个组织或机构日常工作出现不稳定或出现中断的一系列事件企业风险定义：指未来的不确定性对企业实现其经营目标的影响《中央企业全面风险管理指引》国务院国有资产监督管理委员会2006年6月20日风险与风险管理(1)5风险的特征：客观性-不以人的主观意志为转移的客观存在偶然性-不经常发生，受偶发因素的影响可变性-随人类生活、社会经济结构变动和科技事业的发展，风险频度和程度可变，且可能诱生新的风险未来不确定性-对未来某一个时间段内可能发生的多种因素无法或尚未准确把握社会普遍性-可发生于社会生活各个领域，并可对社会生活产生广泛影响风险与风险管理(2)6风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理(riskmanagement)：人们对风险进行识别、分析、估计和处理的过程风险管理---专门的管理学科通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障风险与风险管理(3)7全面风险管理：围绕总体经营目标在企业管理的各个环节和经营过程中执行风险管理的基本流程培育良好的风险管理文化建立健全全面风险管理体系(风险管理策略、风险理财措施、风险管理的组织职能体系、风险管理信息系统、内部控制系统)为实现风险管理的总体目标，提供合理保证的过程和方法企业风险管理8《中央企业全面风险管理指引》国务院国有资产监督管理委员会2006年6月20日9药品是保护人类健康的重要物质药品是特殊商品--具有作用的两重性药物作用的有效性致不良反应/不良事件的可能性药品使用具有个体化、专业化特征药品质量把握的专业化特征药品风险管理的概念(1)(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)10“药品安全”是一相对的概念，任何药品的使用都可能存在风险上市前药品评价存在局限性批准上市的药品有效性和安全性的结论，基于上市前在规定适应证下对目标人群的效益大于风险的评价结论上市前药品临床试验受试者样本量小、暴露时间相对短受试样本在年龄、性别和种族上存在局限性有关并发症、联合用药对用药效应的影响信息十分有限药品在真实用药条件下、大范围人群应用时，可能发现特异质人群的高风险以及许多未知的、不确定因素带来的影响。这就是实际的或潜在药品风险药品风险管理的概念(1)(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)11----药源性伤害的多源性药物的不良反应假,劣药物应用所致伤害药物治疗错误所致伤害药物的急性、慢性中毒药物滥用所致伤害药物与化学品、其他药物及食物的不良相互作用扩大临床用药适应证所致药物不良事件药品风险管理的概念(2)(Riskmanagementforpharmaceuticalproducts)12药源性伤害(风险)的来源分析药物已知不良反应不可避免可避免药物治疗错误药品质量问题可预防的药物不良事件未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用对患者的伤害（致伤,残或死亡）13海豹样畸形(phocomelia)沙利度胺(Inthe1960s)沙利度胺灾难(thalidomidedisaster)非预期不良反应(受人的认知限制)14二硝基酚(1935-1937)白内障减肥药二硝基酚诱发白内障近万人失明9人死亡非预期不良反应(受人的认知限制)15己烯雌酚(1933-1972)阴道腺癌己烯雌酚致子代少女阴道腺癌(＞300例)非预期不良反应(受人的认知限制)16氨基甙类抗生素耳聋耳毒性药物致听力残疾听力残疾60-80%系药源性伤害可避免的药物已知不良反应1718WHOMedicinesStrategyCountriesatthecore2004–2007Posterusedincampaigntoraiseawarenessofthedangersofcounterfeitmedicines齐二药“亮菌甲素”假药造成９人死亡假劣药品是造成药害事件的重要原因之一19假药伤害：可预防的药物不良事件药品风险管理的程序(1)风险识别（riskidentification）：依靠相关初始信息，对已知风险或潜在风险进行判断、归类和鉴定的过程风险评估（riskassessment）：是对风险的性质、特点、频度和严重程度进行分析确定风险可接受性：可接受风险--可不必主动采取风险干预措施合理风险--通过实施风险控制措施，风险可得以降低，效益超过风险，达到靠近可接受水平不可接受风险，指风险可能导致的伤害严重，必须采取有效干预措施，以规避风险20药品风险管理的程序(2)风险干预(riskinterference)：对产生风险因素进行有效控制，以预防、减轻、规避风险或转移风险风险交流(riskcommunication)：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方(stakeholders)进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分风险管理活动评价(assessmentofriskmanagement)：通过对风险干预效果的检查，评价上述各项工作是否符合风险管理预期目标，进而针对性加强或调整相关措施，以期达到风险预定管理目标21美国的药品风险管理FDA于《风险管理的框架》(FDA’sRisksManagementFramework)2002年颁布《21世纪药品生产质量管理规范：基于风险的举措》(PharmaceuticalcGMPsforthe21stCentury：ARisk-BasedApproach)指出制药企业应建立以药品风险评价为基础的质量管理系统药品风险管理的工业指南：2005年3月正式实施《上市前风险评估》(PremarketingRiskAssessment)《风险最小化行动计划的制订与应用》(DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlans，RiskMAPs)《药物警戒规范与药物流行病学评价》(GoodPharmacovigilancePracticesandPharmacoepidemiologicAssessment)22药品上市前风险评估(上市前指南)关注药品上市前临床试验的质量：如受试人群的选择、样本量、数据分析统计方法的合理性临床前安全性评估和临床药理评估的基础：如药物代谢途径、药物相互作用对肝、肾功能不良患者的影响提供科学的上市前药品风险与效益的背景数据，构成药品批准上市的医学基础23目标教育及外展计划(targetededucationandoutreach):促进医务人员或患者实行合理用药；建立备忘系统(remindersystems):对药品调剂、医师处方、患者用药的登记；医师新药知识的认知、患者对药品说明书认知的确认记录，以减少不合理用药及用药错误的风险动态链接系统(performancelinkedaccesssystems)：对少数有特别价值的高风险药品，实行使用、检验相关信息链接，以保证医药学工作者正确处方、正确调剂、合理用药，发挥药品最大效益，实现风险最小化依据药品临床研究或上市后监测的安全信息、已知风险人群用药的风险/效益比、药品ADR的性质及可预防程度以及可能获得的药品效益等因素，选定少部分代表性药品优先实施风险最小化计划24风险最小化计划的制订与应用(RiskMAP指南)使用药物流行病学方法对药品上市后收集的安全性数据进行分析和评估药品不良事件的因果关系使用药品登记记录(registries)系统对需多种途径收集医学信息的药品进行登记记录，以评价影响ADR的因素使用问卷调查(surveys)以评价医患双方对合理用药的认知状况推荐药品安全信号报告的格式和规范为有异常药品安全信号的药品制定药品警戒计划25药物警戒规范与药物流行病学评价(药物警戒指南)美国的药品风险管理上市前风险管理：研发者及FDA对药品所作风险/效益评估、FDA对药品的审批，对药品说明书及使用标签的管理；上市后风险管理：以对上市后药品风险/效益再评价结论为依据，对医药工作者及患者进行风险信息交流(如寄发给医师的信函、不良反应信息的发布、药品标签、包装及药品应用注意事项的改变和患者用药反馈信息的收集)风险干预措施(如发布药品警示信息、更改药品标签说明书、药品使用范围限制、召回或撤市)以及发布其他有关药品的管制办法上市前、后的药品风险评估和实施是药品风险管理的循证评价过程2627药品风险的类型----按药品生命周期不同阶段分类药品生命周期：从药品研发、生产、药品供应流通及至药品使用过程，更至撤市药品缺陷风险：药品的研发和生产过程中形成产品不稳定、剂型质量不合格、有效性安全性评价失误药品供应风险：药品供应流通过程中产生药品过期、变质、污染、失效药品使用风险：药品使用过程中发生不合理处方、用药错误所致不良事件28药品供应风险泰诺速效胶囊注入氰化钾1982年，不知名凶徒出于不可知的目的，将剧毒物质氰化钾注入数瓶强生制药公司泰诺速效胶囊，在短短两天内致7人死亡。无名恐慌席卷全美，被视为首次“生化恐怖袭击”。强生向全美国15000家零售商和分销商发出电报，请求从货架取下1100万瓶泰诺胶囊。陆续召回3100瓶泰诺(1亿美元)，当即销毁。发出45万封电报请各医疗单位提高警惕，设立专用电话，解答疑问和咨询。泰诺胶囊全线停产，损失高达10万美元，股票收益大幅下降强生长期为公众提供优质药品的声誉和把公众利益第一形象泰诺事件发生后，强生面对风险的镇定坦诚，经历风险，反增强在民众心中的可信度，成为风险管理的经典之作29药品风险的类型----按可控性分类可控制风险：指可预测并可采取相应措施加以控制的风险---已知药品ADR、药品标示和包装错误、用药错误、药品质量缺陷所致风险(多属人为风险)不可控制风险：如果风险因素不确定、不可预测，故不可控制---非预期药品不良事件(多属天然风险)风险可控性的相对性随着对药品信息的积累及风险管理水平的提高，有些不可控制风险亦可变为可控制风险。30药品风险管理的技术标准与规范上市前药品风险管理：药物生产质量管理规范(GMP)药物非临床安全性研究质量管理规范(GLP)药物临床试验质量管理规范(GCP)药品注册管理办法-----------重点说明药品上市后风险管理ADRs报告和监测是药物风险管理的基础31ADR报告和监测是早期获取药品安全信号的唯一途径，是上市后药品临床安全性评价的重要基础ADR志愿报告体系的功能取决于ADR报告率高低和信息质量优劣ADR志愿报告体系的建立和完善，依靠国家管理部门的精心组织和领导、医药界同仁及民众的积极参入当ADR报告率达到一定高度，报告质量基本反映所报病例的实际情况，ADR报告制度才可能发挥有效预警作用ADRs报告和监测是药物风险管理的基础(1)32《药品不良反应报告和监测管理办法》技术要点：报告主体：药品生产、经营企业和医疗卫生机构填报《药品不良反应/事件报告表》：ADR记录、调查、分析、评价的基础新的或严重ADR的不良反应报告和群体不良反应报告：应及时报告、分析和评价药品生