9第九章：药物溶液的形成理论-(1)

第九章药物溶液的形成理论本章掌握的主要内容一、药用溶剂的种类及性质二、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法三、助溶剂、增溶剂、潜溶剂的概念及区别四、溶解速度方程及影响溶解速度的因素五、药物溶液的性质与测定方法一.药用溶剂的种类（一）水溶剂水是最常用的极性溶剂。·水溶性药物多制备成水溶液。（二）非水溶剂药物在水中难溶或不稳定，选择适当的非水溶剂。·第一节药用溶剂的种类与性质类型常用药用非水溶剂醇与多元醇类乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇等醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等植物油类豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等亚砜类二甲基亚砜等药用溶剂选择标准无毒无刺激性无生理活性性质稳定价廉易得不仅仅考虑溶解性能，更要考虑安全性二.药用溶剂的性质·（一）介电常数（ε）溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力。·介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的溶剂极性小。（二）溶解度参数（δi）溶解度参数表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数，越接近越易互溶·δi可用下式表示：ΔUi——分子间的内聚能；Vi——物质在液态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得.ΔHv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。21)(iviVRTH21)(iiiVU例如求25℃时水的溶解度参数δ。已知H2O气化热ΔHv=43932J/mol，VH2O=18.01cm3则：21321)/(97.47)01.1815.298314.843932(2cmJOH一.药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法溶解度是指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。·第二节药物的溶解度与溶解速度·（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。·测定举例：假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。特性溶解度测定曲线红线表明药物解离或缔合，含杂质或增溶；黄线表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；蓝线表明存在盐析或同离子效应。S0024681012药物/溶液/mg/ml2．药物的平衡溶解度测定法药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度）测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。※（三）影响药物溶解度的因素1.溶剂的影响（1）“相似相溶”：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解度大。·（2）氢键的影响：在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。2.溶剂化作用与水合作用药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水，从而影响药物的溶解度。离子的水合数目随离子半径增大而降低。3．晶型的影响（1）多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。··（2）无定型：为无结晶结构的药物。·无定型＞亚稳型＞稳定型（3）假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。水合物＜无水物＜有机溶剂化物·4.粒子大小·粒子大小在r=0.1nm~100nm时溶解度与粒子大小有关。用Ostwald-Freundlich方程表示：·)r1-r1(RTM2=SSln1212ρσR减小则S增加·5.温度·药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：·)T1-T1(RH=SSln21S12Δ当ΔHs0时溶解度随温度升高而升高；·当ΔHs0时溶解度随温度升高而降低。·6．pH·（1）弱酸性药物：若已知pKa和S0，由下式即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。00lg)(SSSpKpHam例题：磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？59.81007.31007.3100.4lg48.6)(442mpH计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。（2）弱碱性药物：或00lg)(SSSpKpKpHbwm00lg)(SSSpKpHam例题：普鲁卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。·52.85.00.25.0lg0.9)(mpH7.同离子效应一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。·][][)]([ClBHsClBHSPK]][[ClBHKSP8.混合溶剂为提高不溶或难溶于水的药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，可使药物溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种混合溶剂称潜溶剂（cosolvent)。常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。潜溶剂提高药物溶解度原因：①两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。②潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。·9．添加物的影响(1)加入助溶剂：助溶（hydrotropy）：指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成的络合物。常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。·(2)加入增溶剂增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。···影响增溶的因素：增溶剂的种类：①强极性或非极性药物：同系物的碳链越长，HLB值越大，增溶量越大·②极性低的药物：反之药物的性质：同系物分子量越大，增溶越小·加入顺序：先将药物与增溶剂混合再加水增溶剂用量：通过实验确定※（四）增加难溶性药物溶解度的方法1制成可溶性盐·2引入亲水基团·3使用无定型药物4减小粒径：微分化技术、固体分散技术5加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂6其他制剂新技术：例如包合技术等二.药物的溶解速度（一）药物的溶解速度表示方法药物的溶解速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。饱和层溶液主体固体溶解示意图扩散层固体在液体中的溶解速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(CS-C)=DS/Vh(CS-C)dC/dt－溶解速度；K－溶解速度常数;S－固体的表面积；Cs－溶质在溶解介质中的溶解度C－t时间溶液中溶质的浓度。D－溶质在溶解介质中的扩散系数；V－溶解介质的体积；h－扩散层的厚度。当CsC（即C10%Cs）时，可认为符合漏槽条件(sinkcondition)，漏槽条件：药物溶解后立即被移出或溶解介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。dC/dt=KSCS（二）影响溶解速度的因素1.固体的表面积（S）粒径越小，表面积越大；孔隙率越高，表面积越大；加入润湿剂以改善分散度。2.扩散层的厚度（h）搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。3.扩散系数（D）在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶解介质的粘度和药物分子大小的影响。4.温度：温度升高，则药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。一.药物溶液的渗透压（一）渗透压(osmoticpressure)药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不能通过，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，此压力差即为溶液的渗透压.渗透压的单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。渗透压比=QT/QS=1等渗1高渗1低渗QT——药物溶液的渗透压摩尔浓度.QS——标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度.第三节药物溶液的性质与测定方法(二)渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得：ΔT=KmΔT——冰点降低值;K——冰点降低常数，溶剂不同，K值不同；m——非电解质的质量摩尔浓度（mol/kg）。测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值ΔT，就可求出渗透压m。（1）测定装置图8-6冰点下降法测渗透压a.冷却剂;b.冷却槽;c.冷却液;d.测试液;e.测试管;f.热敏电阻温度计;g.振动棒;h.磁头;i.温度控制显示器可用精密的贝克曼温度计（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。（2）操作将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出ΔT，求得渗透压摩尔浓度二.药物溶液的pH与pKa测定(一）药物溶液的pH1.生物体系pH人体的各组织液均有一定pH值.血液中血浆pH=7.4纯胃液pH=0.9泪液pH=7.4，pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。2.药物溶液pH配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在一般情况下，注射液pH应在4~9范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为6~8，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响.3.药物溶液pH的测定药物溶液pH测定多采用pH酸度计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。FRTEEpHpHss3026.2)((二）药物溶液的解离常数1.解离常数弱电解质药物（弱酸、弱碱）在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa是表示药物酸碱性的重要指标。pKa值越大，碱性越强。2.解离常数的测定测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等.三.药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力，直接