科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗ppt课件

乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体3AIs氟维司群托瑞米芬乳腺癌内分泌治疗的百年历史189619221944197719511990195819661990s20021989Lancet.1996,348(9036):1189-1196.1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年《Lancet》杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。100年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益Pre/PostmenopausaloestrogenproductionLHRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AIsACTH,adrenocorticotrophichormone;LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone促性腺激素(FSH+LH)TAMLHRH-A主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题转移性乳腺癌的流行病学M1=distantmetastasis(includingmetastases,cervical,orcontralateralinternalmammarylymphnodes)20-40%的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移5%左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移复发转移乳腺癌的分型治疗选择激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗7内分泌治疗优先原则尽量早期开始应用内分泌治疗化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使用内分泌治疗内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗一线内分泌治疗与化疗疗效类似9SD的病人仍可获得较长的OS10内分泌治疗优先的原因一线内分泌治疗与化疗疗效类似内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS内分泌治疗毒副作用小无多药耐药现象简便经济绝经前晚期乳癌的内分泌治疗TAMOA/OSOA/OS+TAMOA/OS+AI12TAM∽OA/OS（绝经前）AuthorsnRegimensRR,%TTP,daysIngle54OS/TAM37vs27476vs453Buchanan122OS/TAM21vs24410vs600Sawka39OS/TAM15vs25184vs126Oncology2008;75(3-4):192-202三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+或不明的MBC，OS与TAM疗效无差异TAM∽OA/OS（绝经前）1997年一项Meta分析：一线治疗ER+或不明的MBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服TAM，疗效相似（按RR和TTP）BreastCancerResTreat1997;44:201–210KlijnJGM,etal.JNCI,2000;92:903-11.中位随访7.3年LHRH*(n=54)LHRH+Tam(n=53)OR(CR+PR)34%42%PFS(months)6.39.7†OS(years)2.53.7†LHRH+TAMonlyOne（绝经前）*BuserelinTam(n=54)28%5.62.9†p0.05KlijnJGM,etal.JClinOncol2001;19:343–53.EORTCMeta分析：LHRH+TAMLHTHLHRHa+tamoxifen(n=250)LHRHa(n=256)100806040200024681012YearsOS(%)100806040200024681012YearsPFS(%)Medianfollow-upof6.8yearsMedianPFSLHRH5.4monthsLHRH+tam8.7monthsHR=0.70;P0.001MedianOSLHRHa2.5yearsLHRHa+tam2.9yearsHR=0.78;P=0.02PFSOSTAM+OA/OS成为绝经前MBC的一线选择（ⅠB证据）绝经前晚期乳腺癌未接受内分泌治疗(N=119)随机分组诺雷得+阿那曲唑(n=61)诺雷得+他莫昔芬(n=58)诺雷得+阿那曲唑诺雷得+他莫昔芬Milla-SantosAetal,S32.OR=0.28P=0.0023PD缓解率%53%80%0%20%40%60%80%100%他莫昔芬阿那曲唑OS(月)14.318.905101520他莫昔芬阿那曲唑HR=0.41P=0.0001AIs+OS也是绝经前MBC一种合理选择。绝经后晚期乳癌的内分泌治疗TAMAIFASLODEX18AIsvsTAMinMBC19绝经后晚期乳癌的内分泌治疗Adjuvant1st-line2nd-lineAI1.TAM2.Fulvestrant1.Fulvestrant2.TAM3.AITAMAIorFulvestrantFulvestrantorAI*TAM→AIFulvestrantAI*20如何进一步提高HR阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的效果21AIs+capecitabineasfirst-orsecond-linetreatmentinMBCASCO2012,Abs.e11016•临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生HR+MBCn=93AIs,n=29卡培他滨,n=27AIs+卡培他滨,n=37PFS，月一线二线13.013.03.06.0not-reached0.00010.041p2425研究设计一线AI治疗的转移性乳腺癌分层因素DFI≤2年vsDFI2年既往TAM治疗vs未接受过TAM治疗随机来曲唑2.5mgPOQD+达沙替尼100mgPOQD来曲唑2.5mgPOQD如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑S3-07主要研究终点：临床获益率最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD≥6月)•方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）•35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%S3-07无进展生存期（ITT人群）S3-07研究结论一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CBR达到71%；与来曲唑单药的CBR（66%）没有差异在这个II期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中位PFS达到20.1月，来曲唑治疗组的中位PFS为9.9月这些发现提示达沙替尼可能抑制AI治疗的获得性耐药的产生S3-07主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题辅助内分泌治疗的目的ChlebowskiR,etal.Breast2009;S*:S1-S11.减少死亡避免因复发而导致的生活质量恶化治疗目的避免复发他莫昔芬：既往辅助ET的标准药物对照组45.0%38.326.55年三苯氧胺组33.2%24.715.16050403020100051015随访时间(年)复发率(%)15年的收益为11.8%(SE1.3)Logrank2p0.000016050403020100051015对照组34.8%5年三苯氧胺组25.6%25.717.811.98.315年的收益为9.2%(SE1.2)Logrank2p0.000016050403020100051015随访时间(年)死亡率(%)EBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717ZEBRA:研究设计N=1640;PremenopausalLymphnodepositiveER+/ER-CMFx6cyclesGoserelin3.6mgq28daysx2yrsRandomizationMedianfollow-up:7.3yrsKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717.ZEBRA:ER+亚组无病生存(DFS)ReprintedfromKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717,withpermissionfromElsevier.HR:1.05;95%CI:0.88-1.24Time(Years)0123456789106059112126181187265263342333397380429427486470559537598591Patientsatriskatthestartofeachyear00.10.20.30.40.50.60.70.80.9(a)1.0ProportionAliveandDiseaseFreeGoserelinCMFOS/OA对绝经前早期乳癌的意义--单用OS/OA绝对降低复发危险11.5%05101520yearsControl52.2%40.8%Ovarianablationorsuppression20-ygain11.5%(SE2.6)Logrank2p0.00001RecurrenceEntryage500102030405060Recurrence%OS/OAvsnotNochemo2006EBCTCG41.0%32.4%IBCSGVIII:ER+N0亚组的DFS年龄分层年龄≥40岁，5-yrDFS3组疗效相同。–CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(P=.90)CMF+goserelin明显改善≤39岁乳癌患者5-年DFS–CMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(P=.04)Castiglione-GertschM,etal.JNatlCanerInst.2003;95:1833-1846.JNatlCancerInst,2003;95:1833–46n=1111HR+,68%LN–surgery±radiotherapyGos(18m)+CMF×6From1990to1999,mFU=84mRCMF×6Gos(24m)01234Yearssincerandomization02040100Disease-freesurvival%6087%5y-DFSCMF+Gos805678CMF82%RR=0.80(0.57-1.11),p=0.1701234Yearssincerandomization020401006085%5y-DFSCMF+Gos805678CMF64%RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02(ALL)(40yr)OS+CMFvsCMF——IBCSGVIIItrialE5188/INT0101:40岁DFS加Zoledex改善40岁DFS–CAF-ZT9-yearDFS:64%–CAFZ9-yearDFS:55%–CAF9-year