从药动学和药效学的角度谈抗菌药物的合理使用

11从PK/PD角度谈抗菌药物合理使用北京世纪坛医院孙路路22主要内容主要内容zzPK/PDPK/PD理论概述理论概述zz时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物PK/PDPK/PD特征特征z短PAEz长PAE或长T1/2zz浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物PK/PDPK/PD特征特征PK/PD理论概述z药动学zpharmacokinetic（PK）z药效学zpharmacodynamics（PD）抗菌药物合理使用1.正确选择品种：适应症与抗菌谱2.正确的给药剂量：药动学与药效学（PK/PD）3.正确的给药间隔：药动学与药效学（PK/PD）4.正确的给药途径：剂型与病情轻重5.适当的疗程：体温、症状消退后72~96小时。6.适当的联合用药：病情轻重与作用机制药动学pharmacokinetic（PK）z吸收：CmaxTmaxAUCz分布：Vdz消除：T1/2zz血药浓度血药浓度————时间变化的时间变化的规律。规律。2010-4-24555AUCAUC峰浓度Cmax曲线下面积:Tmax浓度时间(小时)T1/266药效学（PD）pharmacodynamicsz药物浓度——抑菌（杀菌）作用的关系z昀低抑菌（杀菌）浓度：MIC、MBCz抗菌药物后效应：PAEz昀小中毒浓度2010-4-246AUCAUC峰浓度Cmax曲线下面积:Tmax浓度时间(小时)T1/2PAE昀小中毒浓度MIC昀小抑菌浓度治疗浓度窗77MIC(minimalinhibitoryconcentration]昀小抑菌浓度)-抗菌药物抑制细菌生长的最低浓度-抗菌药物药效的灵敏指标MBC(minimalbactericidalconcentration]昀小抑菌浓度)-抗菌药物杀灭细菌的最低浓度昀小抑菌浓度/昀小杀菌浓度定义2010-4-24788抗菌药物后效应（postantibioticeffect,PAE)：某些抗菌药物作用于细菌一定时间，消除（或CMIC）后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，此种现象称为PAE。PAE现象是制订给药方案时需要综合考虑的重要指标之一。利用PAE，可以延长给药间隔，减少用药剂量，从而减少不良反应的发生；并可降低用药费用。2010-4-24899抗抗生素后效应：具有较长PAE的药物（喹诺酮类抗菌药、氨基糖甙类、新大环内酯类抗生素），可根据血浆清除半衰期和PAE数据，适当延长给药间隔（如：一天一次），优化给药方案。2010-4-2491010抗生素后效应：对PAE短或无的药物（青霉素类、头孢菌素第一、二、三代），根据其血浆清除半衰期短和PAE几乎无的特点，给药间隔时间则应缩短，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC以上的时间尽量长。2010-4-2410抗菌药物后效应(PostantibioticseffectPAE)z不同抗菌药物，PAE持续时间有很大差别,且受抗菌药物浓度、作用时间等影响。z一般来说,所有抗菌药物对革兰阳性菌均有PAE,对革兰阴性菌只有抑制细菌核酸或蛋白质合成的抗菌药物具有PAE。β内酰胺类抗菌药物缺乏PAE,但碳青霉烯类如亚胺培南有1~2小时的PAE。两性霉素B、氟胞嘧啶对真菌也具有PAE,而三唑类抗真菌药物没有PAE，但其T1/2很长。傅得兴,谭玲,李琼,中国医院药学杂志,1997,(17):8,3491212PK/PD研究解决的问题z在治疗浓度窗内，浓度越高，杀菌作用越强？z给药间隔：依据T1/2zT=Tmax-T1+T22010-4-2412AUCAUC峰浓度Cmax曲线下面积:Tmax浓度时间(小时)T1/2PAE昀小中毒浓度MIC昀小抑菌浓度治疗浓度窗T1T2图:抗生素杀菌作用与药物浓度关系.妥布霉素、环丙沙星属于浓度依赖性抗生素,替卡西林则属于非浓度依赖性抗生素。肖永红，ClinicalMedicationJournal,2004,2(2),191414时间依赖性抗生素(time-dependentkillers)：头孢氨苄在体外的抗菌实验最早在20世纪70年代由日本的临床药学专家家藤博提出01020304050607080901002小时3小时4小时6小时1MIC(3.13μg/ml)2MIC(6.26μg/ml)4MIC(12.52μg/ml)细菌成活率细菌接触时间2010-4-2414PK/PD综合研究内容zzPKPK：血药浓度：血药浓度————时间变化的规律。时间变化的规律。zPD：药物浓度——抑菌（杀菌）作用的关系。zPK/PD：药物浓度抑菌（杀菌）作用时间变化时间变化1616PK/PDPK/PD参数参数zzPKPK参数参数z吸收：CmaxTmaxAUCz分布：Vdz消除：T1/2zzPK/PDPK/PD参数参数zTMIC的时间zCmax/MIC比值zAUC/MIC比值zzPDPD参数参数zMIC/MBCzPAEz昀小中毒浓度17PK/PD特征分类抗菌药物分类PK/PD参数药物时间依赖性(短PAE)T＞MIC青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性(长PAE或T1/2)AUC0-24/MIC四环素类、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、甲硝唑、两性霉素B1818分为两大类¾时间依赖性抗生素(time-dependentkillers)：其峰浓度相对不重要，而药物维持于病原菌最低抑菌浓度(MIC)以上的时间（TMIC)对于病原菌的清除甚为重要。¾浓度依赖性抗生素（concentration-dependentkillers)这类药物的峰浓度（Cmax)及AUC越高，病原菌清除越快。即Cmax/MIC或AUC/MIC越大病原菌清除越快。2010-4-2418抗菌药物PK/PD特征分类1919抗菌药物PK/PD特征分类z浓度依赖性抗生素（concentration-dependentkillers)：Cmax/MICAUC/MIC•时间依赖性抗生素(time-dependentkillers)：TMIC•T=Tmax-T1+T22010-4-2419AUCAUC峰浓度Cmax曲线下面积Tmax浓度时间(小时)T1/2PAE昀小中毒浓度MIC昀小抑菌浓度治疗浓度窗药物浓度大于MIC的时间TMICzCmax/MICzAUC/MICT1T22020时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物(短PAE)PK/PDPK/PD特征特征Time-dependentkillers2010-4-2420（青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶）2121时间依赖型抗生素的概念：抗菌药物在体内的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中的浓度维持在致病菌最低抑菌浓度（MIC）以上的时间，而与药物峰浓度关系不大，即杀菌效果及速度受药物接触时间的影响要大于受浓度的影响。2010-4-2421一、β-内酰胺类抗生素PK/PD特征zβ-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。2323青霉素类及头孢菌素类PK/PD特征头孢氨苄在体外的抗菌实验最早在20世纪70年代由日本的临床药学专家家藤博提出01020304050607080901002小时3小时4小时6小时1MIC(3.13μg/ml)2MIC(6.26μg/ml)4MIC(12.52μg/ml)细菌成活率细菌接触时间2010-4-242324242010-4-2424实验结果提示：z头孢氨苄血药浓度：1MIC～4MICzTMIC４小时z联想：z不同药物，对于相同的细菌TMIC不同？z同一种药物，对于不同的细菌TMIC不同？25252010-4-242526263β-内酰胺类抗生素合理的给药方案：1、间隔：青霉素类、头孢菌素类药物大多数具有半衰期短、后效应（PAE）几乎无或短的特点。为了优化细菌暴露于药物的时间，24小时内有40%～50%的时间体内血药浓度超过致病菌MIC，抗菌疗效最佳。故推荐给药间隔为4h、6h或8h。随意延长给药间隔，将无法保证T＞MIC超过40-50%（9.6-12h）。2、浓度：血药浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。对于高MIC病原菌感染患者，可以采用持续静脉输注的方法。2010-4-24263、但并不是所有的β-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效,对一些半衰期比较长的β-内酰胺类抗生素,增加给药次数并不增加疗效,如头孢曲松半衰期为8.5h,12～24h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。4、亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长给药间隔时间，采取每日1～2次的给药方案。二、大环内酯类PK/PD特征z大环内酯类药物属于时间依赖性抗生素,但由于各药物在体内情况及药效特征差异,很难用统一参数描述其PK/PD特性。z就克拉霉素、罗红霉素而言,当血浓度较高时,TMIC对临床治疗效果有相关性,当血浓度较低时还需考虑AUC的情况。一般情况这类药物TMIC的期望值应在给药间隔50%以上。z阿齐霉素具有较长PAE,其PK/PD参数理论上应该为AUC/MIC,而非TMIC。z大环内醋类药物与其他抗生素不同,该类药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高,在研究其PK/PD时必须加以考虑。z例如：按常规剂量克拉霉素500mg,bid,po,阿齐霉素250mg,qd,po,所达到的稳态血药浓度分别为2mg/L、0.1mg/L,对肺炎链球菌MIC90分别为0.015mg/L与0.12mg/L,可见只有克拉霉素TMIC为给药间隔的100%,阿齐霉素则十分有限,然而临床上两种药物均能发挥治疗作用。z这是因为两者在感染部位(支气管上皮分泌物)TMIC均为100%。z同样,对于细胞类病原感染,在细胞内TMIC也为100%3030浓度依赖性抗菌药物PK/PD特征Concentration-dependentkillers2010-4-2430（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、甲硝唑、两性霉素B）3131一、氟喹诺酮类一、氟喹诺酮类PK/PDPK/PD特征特征用用PK/PDPK/PD理论研究左氟沙星治疗理论研究左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染24-HrAUC/MIC101001000Log10CFU/Thighat24Hrs0246810Peak/MIC1101001000TimeAboveMIC025507510024小时AUC/MICCMAX/MICTMIC的时间24小时Log10CFU/大鼠2010-4-24313232用用PK/PDPK/PD理论研究氟喹诺酮类理论研究氟喹诺酮类对对肺炎链球菌感染肺炎链球菌感染患者的疗效患者的疗效24-HrAUC/MIC12.510251002501000Mortality(%)02040608010024小时AUC/MIC死亡率(%)2010-4-24323333用用PK/PDPK/PD理论研究喹诺酮类对小鼠或人感理论研究喹诺酮类对小鼠或人感染染革兰氏阴性细菌的革兰氏阴性细菌的疗效疗效0204060801000-62.562.5-125125-250250-500500有效率(%)临床细菌学24-HrAUC/MIC2.510251002501000Mortality(%)020406080100Forrestetal.AAC37:1073,1993死亡率(%)鼠332010-4-243434¾在达到感染动物模型90-100%的存活率时,所需要的24小时动物血中AUC/MIC比值大小不等。肺炎链球菌感染时AUC/MIC30革兰氏阴性细菌感染时AUC/MIC100AUC/MIC作为强度指数在治疗轻、中度感染时宜为100-300；严重感染时可大于300。¾24