精细有机合成第二章

第二章碳碳键的形成一、概述二、活泼氢化合物三、Michael反应四、羟醛缩合反应五、羧酸衍生物一、概述碳骨架有机化合物结构官能团种类和位置合成指定结构的化合物分子构型合成合适的碳骨架：碳链增长——最重要（合成——由小分子大分子）；碳链缩短——大分子小分子成环——对环状化合物是关键(一)反应分类(现有的反应从机理上分三类)自由基反应：太活泼，难于定向控制——合成少应用离子反应：电子受体电子给体（亲电）（亲核）协同反应：环加成的重要方法。CC+CCCC+CC取代加成(二)用于形成新的C－C键的反应：1.亲核取代反应中电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是金属化合物（由卤代烃得到）C4H9MgBrRCH=CHMgBrphMgXR2CuLiRX＋LiRli+CuR2CuLiRC三C-+MgX+Na2.一些吸电子基α－位上的H在碱存在下转变成烯醇盐型电子给体：H3CCCH3OLDA,THFH2CCCH3OH2CCCH3OH3CCOEtOLDA,THFH2CCOEtOH2CCOEtOCH2(COOEt)2NaOEtCH(COOEt)2H3CCH2COCOEtONaOEt或NaOHH3CCHCOCOEtOCH2(CN)2NaOHCH(CN)2H3CCH2COCCH3OK2CO3H3CCHCOCCH3ONaOHCH2NO2ONH+NCH3NO2为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据α－H活性大小，选择合适的碱。3.电子受体：RXδδX＝Cl，Br，OTs等RCR'（H）OδRCX（Cl，Br，OTs，等）OδOCOδOδRCN4.亲核取代反应：RXCNRCNCCR'CCR'RR'2CuLiRR'CH（CO2Et）2RCH（CO2Et）2+RHCCHCH2Br+R'MgXRHCCHCH2R'PhCH2Br+R'MgXPhCH2R'-5.负碳离子对羰基的亲核加成——最主要的一大类反应R‘’MgXRCOR'（H）HRCOHR'（H）R''RCOClRCOR''RCOOR'HRCOHOR'R''RCNHRCOR''OR''CH2CH2OHCN+RCOR'（H）RCOHCNR'（H）R''CC+RCOR'（H）RCOHCR'（H）CR''2RCH2CHOOHRCH2CHOHHCRCHORCH2CHCCHOR羟醛缩合2RCH2COOR'NaOEtRCH2COHCRCOOEtOCRH（R''）+BrZnCH2COOC2H5R'OHCHRCH（R''）R'COOEtReformatsky反应RCHO+CH2（COOH）2胺RCHC（COOH）2Knoevenagel反应酯缩合PhCHO+ORCH2CO2PhCHCPerkin反应OH2CCHCCH3O+NaOEtOOOMichael加成Robinson关环R'2CO+Ph3PCHRR'2CCHRWittig反应RCH2CO2NaRCOOH6.芳环上的亲电取代：+RXAlCl3R+CH2H3CH3CHC（CH3）3+OHCHCH3CH3HCHCH3CH3+OCRClAlCl3OR+HCHO+HClZnCl2CH2Cl离子型反应自由基型反应协同反应（周环反应）亲电反应亲核反应碳碳键形成的反应类型(三)小结：离子型反应亲电反应electrophilicreaction亲核反应nucleophilicreaction碳正离子carbocation碳负离子carboanion亲核试剂nucleophile亲电试剂electrophile(2)碱和溶剂的影响活泼甲基、亚甲基化合物：在a－位具有羰基、酯基、硝基、氰基、砜基或芳基等取代基的化合物。由于这些不饱和基团的存在，使与其相连接的碳原子上的氢原子相对地显酸性，从而可在碱存在下，形成碳负离子，参与反应。官能团的活性顺序：NO2CSCCSC6H5RROR,ONROOOO二、含活泼氢的化合物*AcidichydrogenatomsareunderlinedApproximateaciditiesofactivemethylenecompoundsandothercommonreagents*OOOC2H5（一）乙酰乙酸乙酯的利用（1）Claisen酯缩合反应一个含a-H的酯和另一个相同或不相同的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯OOC2H5+HCH2OOC2H51.C2H5ONa2.H2OH3COOOC2H5在a位形成C－离子1.制备OOC2H5+HCH2OOC2H5H2COOC2H5C2H5ONa-H2COOC2H5OOC2H5-OC2H5H2OH2COOC2H5O+C2H5OH-(2)交叉的Claisen缩合反应一个含a-H的酯和另一个不含a-H的酯，在碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯例：苯甲酸酯，糠酸酯甲酸乙酯草酸二乙酯COOC2H5OCOOC2H5碳酸二乙酯COOC2H5COOC2H5OC2H5OOC2H5HCOOC2H5工艺条件：不含a-H的酯,在反应时高浓度有利含a-H的酯低浓度有利加料方式：将含a-H的酯的稀溶液，滴加到不含a-H的酯中，可以最大程度抑制酯的自身缩合。温度较低有利，异酯缩合的活化能较低碱性条件下：Na，醇钠，氨基钠，发生反应，得到产物b-酮酸酯1.C2H5ONa2.H2OC6H5COOC2H5+CH3COOC2H5C6H5COCH2COOC2H5+C2H5OH1.C2H5ONa2.H2OHCOOC2H5+CH3COOC2H5HCOCH2COOC2H5+C2H5OHCOOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2OCH3CH2COOC2H5+CH3CHCOOC2H5OCOOC2H5130-150oCCH3CH(COOC2H5)2HOOC-CH2CO-COOC2H5具有结构的化合物可以脱去COCOOEtCOOEt+PhOEtONaHPhCOOEtCOOEtOPhCOOEtCOOEt-COCOOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O+CH2COOC2H5CH3CH3CHCOOC2H5COCOOC2H5实例：Na(69g,3mol)甲苯(400mL)无水乙醚(1L)覆盖无水乙醇(175mL)冷却滴加：丙酸乙酯(306g,3mol)草酸二乙酯(438g,3mol)低温，室温，3h乙酸（33%）洗，乙醚萃取，蒸馏114-116oC得产物。小结：可以制备：乙酰乙酸乙酯丙二酸酯b-酮酸酯a-酮酸思考：COOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H++CH2COOC2H5CH2COOC2H5OOCOOC2H5COOC2H5OC2H5OOC2H5+C6H5COCH2COOC2H5+C2H5OH1.C2H5ONa2.H2O,H+C6H5COCHCOOC2H5COOC2H5制含有苯环的酯+COOC2H5COOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H+O2H5C2OOCCOH2CCOCH2COCOOC2H5酮也可以与无a-氢的酯也能发生交叉的Claisen缩合反应HCOOC2H51.C2H5ONa2.H2O,H++OOHOCH2COOC2H5CH2COOC2H5HCl,H2O,-CO2refluxNa,C2H5OH,xyleneOCOOC2H5O2．Dieckman缩合反应－分子内的Claisen缩合二元羧酸酯4．乙酰乙酸乙酯在合成中的应用（1）分解规律:稀碱溶液中水解成酮---成酮分解浓碱溶液中水解成酸---成酸分解酮式分解（成酮分解）：H3COOOC2H5OKOH,H2O+CO2+C2H5OH酸式分解（成酸分解）+C2H5OHH3COOOC2H5NaOH浓OHO2利用亚甲基活性（2）烷基化亚甲基取代：①亚甲基取代,一级卤代烷产率高,三级卤代烷和芳香卤代烃不能使用.1.C2H5ONa2.CH3INa,C2H5OHH3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH3IH3COOOC2H5HH3COOOC2H5酮式分解O酸式分解OHO②a卤代酮，卤代酸酯1.C2H5ONa2.ClCH2COOC2H5H3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH2COOC2H5酮式分解OCOOC2H5③与环氧乙烷反应H3COOOC2H5H3COOOC2H5HHHCH2CH2OOOOO得到环内酯CH3COCHCH2CH2CH3CH3CH3COCHCH2CH2CH3CH3COCH2COOC2H51.NaOC2H52.CH3CH2CH2Br酮式分解CH31.NaOC2H52.CH3BrOO2CH3COCH2COOC2H51.NaOC2H52.BrCH2CH2Br酮式分解OO1.NaOC2H52.CH2I2规律:一般先上大基团，后上小基团先上不活泼的，后上活泼的基团g-二酮,用卤代酮CH3CCH2CH2CC2H5OOCH3CCH2CH2COOHOg-酮酸,用卤代酯用酰卤反应，一般不用醇钠，可用NaH,得到b-二酮（3）与酰氯反应CH3CCH2CC6H5OOC2H5OH,MgH3COC2H5OOH3COC2H5OOMgOC2H5C6H5COClH3COC2H5OOCOC6H51.OH-,H2O,2.H+,H3CC6H5OO用酰氯进行酰化时,常用醇镁作缩合剂,并在惰性溶剂中进行,以防酰氯与醇发生反应。（二）丙二酸二乙酯的利用COOC2H5COOC2H51.制备COOHCOOHCH3COOHCl2,hClCH2COOHNa2CO3ClCH2COONa-CNCH2COONaCNH+,H2OCOOC2H5COOC2H5C2H5OH,H2SO42.应用(1)卤代烷:利用亚甲基的活泼性,H可被烃基取代,再水解得到一元或二元酸,一级卤代烃可用,二级、三级卤代烃及芳卤不用。先大后小，先不活泼的后活泼的。制备CH3CH2CH2CHCOOHCH3COOC2H5H2CCOOC2H5NaOC2H5,CH3CH2CH2BrCOOC2H5HCCOOC2H5CH2CH2CH3NaOC2H5,CH3ICH3CH2CH2C(COOC2H5)2CH31.OH-,H2O,2.H+CH3CH2CH2CHCOOHCH3(2)二卤代烷①一分子丙二酸二乙酯可以制备环烷烃一元羧酸NaOC2H5,Br(CH2)3Br1.OH-,H2O,2.H+NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2CBr(CH2)3CH(CO2C2H5)2COOC2H5COOC2H5COOH②两分子丙二酸二乙酯得到二元羧酸NaOC2H5,Br(CH2)3Br1.OH-,H2O,2.H+,COOC2H5COOC2H5H2CC2H5OOCC2H5OOCCHCOOC2H5COOC2H5CH(CH2)3CH2COOHCH2COOH（3）I21.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5CH(COOC2H5)2CH3I22H3CCCH3C(COOC2H5)2(COOC2H5)2H3CCHCHH3CCOOHCOOH（4）卤代酸酯b－羰基羧基，易脱羧，得到二元酸NaOC2H5,BrCH2COOC2H51.OH-,H2O,2.H+,COOC2H5COOC2H5H2CC2H5OOCC2H5OOCCHCH2COOC2H5CH2COOHCH2COOH（5）与酰卤反应，制备b－酮酸酯，b－酮COOC2H5COOC2H5H2C1.NaH,2.RCOXRCOCH(CO2C2H5)21.H3O+,2.-CO2RCOCH2CO2C2H51.H3O+,2.-CO2RCOCH3（6）与环氧化合物的反应：缩合1.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5COOC2H5COOC2H5H2C+OCOOC2H5COOC2H5OOC2H5OOCOOOg-内酯1.OH-,H2O,2.H+,NaOC2H5HCCOOC2H5COOC2H5C6H5COOOHHCCOOC2H5COOC2H5OCCOOC2H5COOC2H5OCOOC2H5OHCOOC2H5C2H5OHCOOHOH3.小结：1，3－二羰基化合物b－酮酸酯Claisen酯缩合b-羟基醛或酮（1，3－氧化）羟醛缩合b－羟基酸酯（ZnCH2COOC2