碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略

碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略第一部分耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义碳青霉烯暴露影响，包括医院生态、个体生态首选：策略性使用、保护性使用替换：治疗无效后经验性替换替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点出现了无药可用的细菌感染多重耐药菌流行革兰阴性菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药PDRPanDrugResistant全耐药XDRExtensivelyDrugResistant广泛耐药XDRPDRMDR≥3类抗菌药物耐药仅1-2种药物敏感全耐药包括药物•当时所能得到的药物•有潜在抗菌活性的药物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122细菌耐药机制灭活或修饰酶摄入减少外排增加靶位点改变代谢旁路耐药的水平传播转化：从体外获得基因，包括死亡菌株接合：从其他细菌获得耐药质粒转导：通过噬菌体获得耐药基因细菌从体外获得耐药基因，并在抗生素压力下被筛选成为优势菌超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”EnterococcusfaeciumVRE(耐万古霉素肠球菌)StaphylococcusaureusMRSA(耐甲氧西林金葡菌)KlebsiellapneumoniaeCRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)EnterobacterspeciesCRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性——21世纪全球关注的热点。2010；31（11）超级细菌出现为什么需要特别关注？耐药菌导致更多初始抗感染治疗的不合理耐药菌直接导致治疗失败，死亡率及治疗费用上升耐药菌走向社区细菌耐药形式继续恶化针对MDR菌株治疗药物匮乏院内革兰阴性菌的主要治疗对象肠杆菌科细菌：主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，尤其是产ESBLs的菌株铜绿假单胞菌不动杆菌，主要是鲍曼不动杆菌革兰阴性菌耐药:非发酵菌不动杆菌全球流行，ICU菌株波及全院及护理机构分离率、耐药率快速上升碳青霉烯耐药率超过55％，不适合经验治疗铜绿假单胞菌院内感染、清除困难推荐联合治疗碳青霉烯耐药30％左右，治疗过程耐药发展2013年CHINET全年耐药监测16家医院8257株铜绿假单胞菌耐药率2013年CHINET全年耐药监测14家医院5523株不动杆菌属细菌耐药率除头孢哌酮/舒巴坦外，其余常用抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%碳青霉烯暴露CarbapenemExposure既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素，使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响亚胺培南美罗培南帕尼培南医院生态、个体生态改变InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9碳青霉烯耐药铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICU、住院时间长、侵入性操作治疗困难院内流行、院感控制第二部分耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义影响，包括医院生态、个体生态首选：策略性使用、保护性使用替换：治疗无效后经验性替换替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换碳青霉烯暴露对医院生态影响对单个病房碳青霉烯类抗生素使用后微生物分离率、耐药率影响的文献较少。有研究显示通过优先运用厄他培南来减少二代碳青霉素类药物的使用能够提高铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的药物敏感性。另外有烧伤病房研究指出：系统化经验性使用亚胺培南治疗能够减少对烧伤病房细菌生态的影响。从耐药监测结果看，近年无论非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。尤其ICU是碳青霉烯使用重点区域、其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。BrazJInfectDis2011;15(1):1-5RonanLFlochetalBurns31(2005);866-8692005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率肺杆株数200521362006283420073037200834352009455620105032碳青霉烯类保持最低耐药率，但近年快速升高碳青霉烯暴露对患者个体生态影响影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群LancetInfectiousDiseases2001;1:101–114碳青霉烯暴露对肠道菌群影响引起显著肠道菌群改变：减少：肠杆菌、链球菌、金葡菌增加：肠球菌、白色念珠菌厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属AlpeAdriaMicrobiolJ1993;3:137–64.EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:524–27.JAC.1990,26:399-409.碳青霉烯使用增加CRPA感染增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA感染风险第三部分耐药时代背景和碳青霉烯暴露的定义影响，包括医院生态、个体生态碳青霉烯策略性使用、保护性使用–经验性初始治疗需要关注的问题–替换：治疗无效后经验性替换–替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换碳青霉烯经验性初始治疗的覆盖肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性非发酵菌：铜绿耐药25－30％；不动耐药超过50％；嗜麦芽天然耐药敏感的革兰阳性菌成为重症感染患者、粒缺患者经验性治疗的最常选择碳青霉烯经验性初始治疗的地位病原菌判断为革兰阴性菌肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性三代头孢ESBLs阳性碳青霉烯、酶复合制剂AmpC阳性碳青霉烯、四代头孢碳青霉烯耐药药敏选择或联合非发酵菌选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第一个问题既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染风险根据当地监测结果，可以选择酶复合制剂单用或联合氨基糖苷/喹诺酮对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结合当地细菌耐药监测数据选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第二个问题头孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果头孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌碳青霉烯经验性初始治疗的地位肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位不动杆菌的首选铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一重症患者混合感染的最佳选择碳青霉烯策略性使用的思考1.初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化2.治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加3.目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力