甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识

●中国循证指南共识●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第1期45甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识中华医学会呼吸病学分会感染学组通讯作者：施毅Email：[e-mail]；刘又宁Email：[e-mail]甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）是引起医院相关性和社区相关性感染的重要致病菌之一[1]，自1961年首次发现以来[2]，其临床分离率不断增加，2010年我国10省市14所不同地区医院临床分离菌耐药性监测（CHINET）结果显示，临床分离出的4452株金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）中MRSA比例高达51.7%[3]，占革兰阳性球菌的第一位。MRSA已是医院相关性感染最重要的革兰阳性球菌，国外已报道对万古霉素耐药的金葡菌（vancomycin-resistantstaphylococcusaureus，VRSA），而更令人震惊的是近年来世界各地不断报道危及生命的社区获得性MRSA感染，防治形势极为严峻。肺炎是MRSA临床最为常见的感染之一，而不适当的治疗是导致高病死率的重要原因，因此其诊治面临极大的挑战，需要引起重视。1MRSA肺炎的定义呼吸系统MRSA感染主要有社区相关性MRSA肺炎（community-associatedMRSApneumonia，CA-MRSA）和医院相关性MRSA肺炎（hospital-associatedMRSApneumonia，HA-MRSA），后者也包括呼吸机相关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）和医疗护理相关性肺炎（healthcare-associatedpneumonia，HCAP）。CA-MRSA肺炎又称为社区获得性MRSA肺炎（community-acquiredMRSApneumonia），是指肺炎患者在门诊或入院48小时内分离出MRSA菌株，并且在1年内无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，无留置导管和其他经皮医用装置使用史[4,5]。HA-MRSA又称为医院获得性MRSA肺炎（hospital-acquiredMRSApneumonia），是指患者入院时不存在、入院48小时后发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是我国MRSA肺炎的主要表现形式。VAP是HAP的特殊形式，是指气管插管48～72小时后发生的肺炎。医疗护理相关性MRSA肺炎（HCA-MRSA肺炎）是指在下列人群中发生的肺炎：①近90天内曾住院≥2次者；②长期居住在护理院或慢性病护理机构者；③近30天内接受过静脉治疗（抗生素、化疗药物）及伤口处理者；④在医院或血液透析门诊接受透析治疗者[6,7]。有关HCAP是否是临床表现一致的、独立恰当的肺炎分类概念，目前尚存争论，也有学者将其视为特殊的CAP。本共识暂将HCAP归纳在HAP中。近年来已逐渐形成共识，有关社区相关和医院相关性MRSA肺炎的区分要点不是杀白细胞素（PVL）基因存在与否，而是发病的场所。由于患者和病原菌在医院与社区之间的不断流动，CA-MRSA可由患者带入医院并可导致院内暴发，HA-MRSA也可由MRSA感染或定植的患者带到社区并引起传播，因此，MRSA社区和医院获得性菌株的●中国循证指南共识●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第1期46区别日渐模糊，仅从临床和流行病学以及是否携带PVL基因上来区分两者比较困难，因此有人主张采用社区发病MRSA（communityonset-MRSA，CO-MRSA）肺炎和医院发病MRSA（hospitalonset-MRSA，HO-MRSA）肺炎的名称，而淡化了菌株表型的差异[8,9]。2发病率及耐药性美国每年因MRSA感染导致死亡的患者数超过了获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，相当于AIDS、结核病和病毒性肝炎的总和，我国尚缺少大样本MRSA感染的发病率和病死率的研究，但MRSA的分离率在不断增加，中国CHINET细菌耐药监测资料显示，2005年8家成人综合性教学医院分离的金葡菌中MRSA的比例高达69.2%。从2006年起参加监测的医院数目不断增加，2009年达到14家医院，由于增加了上海两家儿童医院（其MRSA分离率较低，不超过25%），使MRSA占金葡菌的比例有所减少，但仍然居高不下，均在50%以上，2006～2010年依次为58.4%、58.0%、55.9%、52.7%和51.7%。在2010年的监测资料中，金葡菌占分离阳性球菌的32.8%，其中MRSA占金葡菌的51.7%，如果去除两家儿童医院，12家成人教学医院的MRSA比例仍高达59.3%。即使在MRSA分离率较低的两家儿童医院也在逐年增加，分别从2006年的12.4%和13.8%维持或增加至2010年11.5%和24.5%[3]。呼吸系统感染更为突出，2005年胡必杰等[10]报道562例HAP中金葡菌的分离率为16.1%，与不动杆菌属并列第二位；而2010年我国HAP临床调查结果显示，金葡菌分离率高达12.9%，位于鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌之后，其中MRSA的比例高达87.9%。我国2008年Mohnarin细菌耐药监测结果显示，MRSA分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和喹诺酮类等抗菌药物的耐药率基本均在80%左右，对磺胺甲唑/甲氧苄啶和利福平的耐药率均低于50%，尚未发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药或中介的分离株。中国2010年CHINET监测资料显示，MRSA分离株对头孢菌素（头孢唑啉和头孢呋辛）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和环丙沙星）、克林霉素及大环内酯类（红霉素）的耐药率为73.4%～87.9%，而且对利福平的耐药率也超过了50%（58.0%），只有磺胺甲唑/甲氧苄啶（20.9%）和磷霉素（29.5%）的耐药率较低；没有发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的耐药菌株[3]。同样，呼吸系统分离株的耐药率更为突出，我国HAP临床调查结果显示，金葡菌分离株对头孢菌素（头孢西丁、头孢曲松和头孢吡肟）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和莫西沙星）及大环内酯类（红霉素）的耐药率为63.3%～97.8%，利福平的耐药率超过了60%（65.3%），而克林霉素100%耐药，只有磺胺甲唑/甲氧苄啶（8.2%）和米诺环素（12.2%）的耐药性较低，也没有发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素耐药的菌株。上述MRSA的发病率和耐药率主要为医院相关性感染的资料。目前，我国CA-MRSA的流行情况及耐药率尚不清楚，CA-MRSA肺炎的相关资料就更为缺乏，到目前为止，虽然临床上常有疑似病例，但尚无确诊者。在全球CA-MRSA相关感染流行范围不断扩大的趋势下，我国CA-MRSA感染者也会逐步增多，这方面尚需要更多的临床研究。3诊断呼吸道中的金葡菌可以无症状定植，也可以引起重症肺炎，结果取决于患者、环境和细菌三者之间的相互影响。国外研究结果提示，有下列情况之一者应提高对CA-MRSA引起CAP的警惕；＜2岁的婴儿，参与身体密切接触体育运动项目（如橄榄球）的运动员，注射毒品者，男性同性恋者，服兵役者，居住在教养院、民居或避难所中的人群；家畜、宠物饲养者及养猪的农户；已知有CA-MRSA定植或近期有曾去流行区的历史，近期与CA-MRSA感染或定植者有接触；属于CA-MRSA定植率增加的相关人群；流感并发或流感后肺炎；以前有反复发生的疖或皮肤脓肿病史或家族史（在过去6个月内发生≥2次）[4]。CA-MRSA感染引起的CAP常见以下表现：好发于健康年轻人，多有流感样前驱症状；可以很●中国循证指南共识●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第1期47快出现严重的呼吸系统症状，包括咯血、呼吸急促（＞40次/分）、心动过速（＞140次/分）、低血压和高热（体温＞39℃）；表现为迅速进展的肺炎并发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；白细胞明显升高或减少，C反应蛋白显著升高（＞200～350g/L）；某些患者可发生脓毒症休克和呼吸衰竭，甚至需要入住ICU接受通气和循环支持[4,5,8]。CA-MRSA和HA-MRSA感染的主要鉴别要点见表1。金葡菌肺炎的胸部影像学改变没有特异性。金葡菌引起的CAP早期表现为小灶性浸润，但可在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸润。与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常具有PVL，所以感染后肺部影像学进展迅速，可出现空洞、胸腔积液、气囊肿和气胸等，甚至表现为ARDS的改变。继发性肺炎可表现为以肺外周和基底部位分布为主的多发性结节和空洞病灶，类圆形，可见液平面。但HA-MRSA肺炎和VAP的影像学没有上述表现，当患者病情非常严重、影像学改变进展迅速、对充分抗革兰阴性菌治疗反应不佳时，应考虑MRSA感染的可能。确诊金葡菌肺炎需要有病原学依据。气管分泌物的培养结果对诊断的参考价值不如支气管肺泡灌洗液。建议最好能采用非气管镜引导的盲法支气管肺泡灌洗来建立微生物学诊断，优点是诊断速度快、花费少且侵袭性小。血培养对继发性肺炎的诊断价值较高，如对继发于感染性心内膜炎、椎间盘炎等的肺炎诊断阳性率高达90%，但对原发性肺炎的诊断阳性率不高（20%）。VAP患者血培养的阳性率（24%～36%）高于HAP患者（5%～15%）。由于金葡菌常存在于正常人的上呼吸道分泌物中，且患者血培养常显示阴性，所以在应用MRSA针对性抗生素前，充分获得除痰以外的其他呼吸道标本（如气管内标本或胸腔积液）对明确诊断非常重要。对分离出的细菌首先应根据药敏实验鉴别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin-sensitivestaphylococcusaureus，MSSA）与MRSA，这一点非常重要，因为对于MSSA感染敏感的β-内酰胺类抗生素的疗效可优于万古霉素等特异性抗MRSA药物。多数HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有β-内酰胺类耐药，对某些其他抗生素敏感。而CA-MRSA通常仅对β-内酰胺类耐药，对某些其他抗生素敏感。需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA可获得HA-MRSA的耐药基因，常规抗生素敏感性试验将难以对二者进行区别[4,5]。4经验性治疗指征4.1CAP借鉴国际经验并结合我国实际情况，表1医院获得性MRSA感染与社区获得性MRSA感染的主要鉴别要点项目医院获得性MRSA社区获得性MRSA患者类型住院患者，多为老年人，衰弱和（或）重症患者，慢性病患者门诊患者，多为年轻健康人，学生，职业运动员，军队服役人员感染类型无明显感染来源的菌血症，也见于外科感染、溃疡面感染、侵袭性导管相关感染，呼吸机相关性肺炎尤易发生于皮肤软组织，表现为蜂窝织炎和脓肿，可引起坏死性CAP、败血症休克、骨和关节感染传播方式在健康护理机构内传播，在家庭成员接触者中极少播散社区获得性，可在家庭成员中和运动队中播散临床诊断场所主要在住院患者中获得诊断，但软组织和尿路医院获得性MRSA感染者在初诊场所发现的比例有所增加门诊或社区医疗场所病史有MRSA定植史、感染史或近期手术史，有住院或住护理院病史，抗生素应用史，透析及永久性血管内留置导管史没有明显的病史或健康护理接触史感染菌株的致病性不容易发生社区播散，通常缺乏杀白细胞素基因容易在社区内播散；通常携带杀白细胞素基因，易于发生坏死性软组织或肺部感染抗生素敏感性常为多重耐药，可选择的药物有限与医院获得性MRSA相比，通常对更多的抗生素敏感（主要是非β-内酰胺类）耐药基因SCCmecⅠ～ⅢSCCmecⅣ、Ⅴ注：MRSA：甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌；CAP：社区获得性肺炎；SCCmec：葡萄球菌染色体mec试剂盒●中国循证指南共识●《中国医学前沿杂志（电子版）》2013年第5卷第1期48对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者，当已涵盖苛养菌、非典型致病原，特别是也包括肠杆菌科细菌的治疗无效时，可考虑进行经验性抗MRSA治疗。严重CAP的定义为肺炎伴如下情况之一：①需进