Synthesis-and-X-ray-str-uctur-e-analysis-o-f-azela

SyntheseundStrukturanalysevonAzelastinSyntheseundKristallstrukturanalysevonAwlastinGerhardSchemer*,JurgenEngel',BernhardKutschera,Wil-liamS.Sheldrickb,PeterBellbaAstaPharmaAG,Postfach100503,0-6000FrankfurtamMainbFachbereichChemie,Universitiit,D5750KaiserslauternEingegangenam4.August1987HerrnDr.AnsgarvonSchlichtegrollzum65.GeburtstaggewidmetAzelastin-Hvdrochlorid(ASTAA5610).44~-ChIorbenzvl)-24hexahv-Sv&sisaadX-RasY-StrtmtweMvdsofAwkdnedro-l-meth~-lH-azepin-4-yl)-l(2H)-phthalaz~non-hydrochlorid(2)isteinneuesorallanganhaltendwirksamesAntiallergikumundAsthmapro-phylaktikum.AusgehendvonPhthalsaureanhydridwerdenzweialternati-yeSynthesewegevonAzelastin-Hydrochloridbeschsieben.DieRontgen-strukturanalysevonAzelastin-MonohydratzeigtzweiufzabhangigeMole-kiileAundBmitbemerkenswertenKonformationsunterschieden.DiestrukturellenUnterschiedewerdenimHinblickaufStruktur-Wirkungs-Beziehungendiskutiert.kzdashehydrocilori*,d+xhirSH-azepjn-4-yl)-1t2H~Th~aimbow~fetive,highlystartingw&phwcaciddydr&two*rstinehydrochi&aredescny7ed.x-raycrys~~~ogrwK~aQdyhlastin-monohydrateshowstwoindemdenimcPleulesAclusionswithregardtos~~ruc~~-ac~~vi~y-~~la~~~n~~pswsaibediscus&andlongachganti,r&a%en5.vy-dAzdP-war6r;onformtiond~Rermw,The&udurdmm,.,eBsupdM)n-Azelastin-Hydrochlorid(ASTAA56101,4-(p-Chlorbenzyl)-2-(he-xahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-l(2H)-phthaIazinon-hydrochlorid(2)wurdeaufgrundseinespharmakologischenProfilsauseinerReihebenzyl-substituierterPhthalazinonefurdieklinischeEntwickiungausgew<J,2).Azelastinisteinoralwirksames,hochpotentesundlangwirkendesAntial-lergikum/Asthmaprophylaktikum3).AzelastinbesitztstarkeHistamin-HI-Rezeptor-blockiendeEigenschaftenundzeigtebenfallsLeukotrien-Rezeptor-antagonistischeAktiviWa)smieanti-PAF-Wirkung'w.Azela-stingreiftauchindieallergischeundnicht-ailergkcheFreisetzungvonHistaminunddie,SlowreactingsubstancesofAnaphylaxis''&&I.InzahlreichenklinischenStudienkonntedieantidergischeWirksamkeitvonAzelqstinbelegtwerden6).WirberichtenhiernunuberdieSynthesevonAzelastin-HydrochbridunddieR6ntgenstrukturanalysevonAzela-stin-Monohydrat.SyntheseAnalogderbereitsveroffentlichtenradioaktivenSynthesevon14C-Azelastin7'wirdderWirkstoff,ausgehendvonPhthalsaureanhydrid,invierStufenhergestelltPhthalsaure-anhydridwirdrnitp-ChlorphenylessigsaureinCiegenwartyonNatriumacetatzup-Chlorbenzdphthalidumgesetzt8!dasdurchalkalischeHydroiysr:nndanschliekndesAnsibern2-p-Chlorphenacetyl-benzoesaure{1)ergibt.DieRon-densationvon(1)mit1-(Hexahydro-1methyl-ifI-azepin-4-y1)-hydrazin,dasausdementspr.ZbenzoyliertenHydrazindurchsaureVerseifmggewonnenwird,ergibtdiefreieBaseyonAzelastin,diemittelsetherkcherHCIindasAzelash-Hydrochiorid(2)iiberfiihrtwird(Formelschema1,Yariantel-(Hexahydro-1-methyl-1H-azepinyl)-2-benzoyi-hydra-zinwird,ausgehendvon1-Methyl-hexahydro-azepin-4-ondurchUrnsetzungmitBenzoylhydrazidundanschlieflendeHydrierungdesentstandenenHydrazonserhalten,A).IneinemalternativenSyntheseweg[Variante3)wirdAze-lastin-fiydrmhhid(2)entspr.Formelschema2ausgehendvon242-Chlorethy1)-Z-methyl-pyrrolidin3'(la,b,durehAlky-I-Arch.Pharm.(Weinheim)321,205-208(1988)0VCHVerlagsgesellsehaftmbH,D-6940Weinkejm.19880365-6233/88/04644205$M.WO206Engeletalii,SheldrickundBellstehtintermediaraus3durchintramolekulareAlkylierungdas1-Methyl-l-azabicyclo-~3.2.01-heptan-System5lob.DieanschlieaendeRingoffnungfiihrtzueinemGemischvom4-substituiertenPerhydroazepin-Ringin2undzueinemNe-benproduktmiteinem2-substituiertenPyrrolidinyl-Ring.DieVorstufe4wirdaus1durchUmsetzungmitHydrazin-sulfatundNaOHerhalten.OCH,-CH.-CIq;*HCIICHI31H=c'o-CINaOH11.NaOH-I-2.HCI'H*OCIAzelastin-Hydrochlorid2Formelschema2:SynthesevonAzelastin-HydrochloridnachVarianteBRontgenstrukturanalyseAzelastinMonohydratC2,H,,N,0CI~H,0kristallisiertausEthanol/H,Otriklin,RaumgruppePimitdenGitterkonstantena=12.736(3),b=16.538(6),c=10.652(4)A,a=107.96(5),p=93.24(5),y=77.35(4)0,V=2082.3(9)A3,Dber=1.27g.cm3,F(000)=844.DieGitterkonstanten(24Reflexe,222060')unddieRontgenin-tensitaten(@-2@-Betrieb,Abtastgeschwindigkeit0.90bis4.02'/min,Ab-tastbreite(0.90'+0.14tan0)q20-MeObereich51lo,MeOtemperatur20C)wurdenaufeinemEnraf-NoniusCAD4-DiffraktometermitCuKa-StrahlunganeinemKristallvon0.06.0.49.0.12mmGroOebe-stimmt.Von5222gemessenenwurden3592unabhangigeReflexemit!,,'-2.0IS&')verwendet.EswurdeeineempirischeAbsorptionskorrektur(p=18.0cm-I,maximaleTransmission76.9%,minimaleTransmission58.6%)angebracht.DieStrukturwurdedurchdirekteMethoden(MUL-TAN-82)gelostundzu5=O.lOO,l&=0.102verfeinert.HierbeiwurdendieGewichtenachw=[a2(FJ+0.005&2]-1berechnet.DerrelativhoheR-WertistbedingtdurchdieschlechteKristallqualitateinerseitsunddurchdieausgepragtethermischeBewegungderAtomedessiebengliedri-genRingsimzweitenunabhangigenMolekiilB[N(20),C(17)-C(23)1an-dererseits.DieseAtomekonntennurmitisotropenTemperaturfaktorenverfeinertwerden.Diegrol3ethermischeBewegungdieserAtomedeutetaufeinekonformativeFlexibilitatimkristallinenZustand;eineFehlord-nungwurdenichtfestgestellt.AlleanderenNichtwasserstoffatomeerhiel-tenanisotropeTemperaturfaktoren.DiePositionenderH-Atom