右美托咪啶特点及临床应用

右美托咪定DexmedetomidineDXM汕头大学医学院第一附属医院程明华Precedex（Abbott）美国FDA于1999年批准，将其应用于ICU短时间(24h)的镇静与镇痛艾贝宁（江苏恒瑞医药）2009-6SFDA批准用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静等方面高选择性α2肾上腺素受体激动剂为美托咪定的右旋异构体肾上腺素受体bα1α2β1β2a1b1平滑肌突触前膜气管平滑肌心脏a2b2扩张心跳心搏量收缩抑制NE分泌肾上腺素受体肾上腺素受体bα1α2β1β2α2Cα2Bα2A右美托咪定激动剂右美托咪定的高选择性Drugα2/α1selectivity右美托咪定1600美托咪定1200可乐定200去甲肾上腺素1右美托咪定对α2A、α2B、α2C三种亚型受体无选择性α2A受体亚型的分布及作用α2A受体主要集中在脑桥（蓝斑）和延髓，参与交感神经信号从中枢向外周的传递，具有镇静、镇痛、抗交感活性等多种作用α2B受体分布于血管平滑肌的介导血管收缩致血压升高α2C受体调节多巴胺能神经传导及多种行为反应，并诱导低温右美托咪定的作用部位及效应通过作用于蓝斑核发挥镇静效应通过作用于脊髓后角发挥镇痛效应通过作用于外周及中枢共同发挥抗交感活性效应α2Aa2Ba2Ba2-ReceptorSubtypesα2Aα2Aα2Aα2B利尿止痛镇静心跳抑制顫抖血管抗焦虑右美托咪定的药理作用镇静作用右美托咪定作用于脑干蓝斑核内的α2AAR而产生镇静—催眠、抗焦虑作用,引发并且维持自然非动眼睡眠(NREM)兴奋蓝斑核内的α2AR，降低交感活性，抑制去甲肾上腺素释放，产生剂量依赖性的镇静、催眠和抗焦虑作用脑内α2AR最密集的区域在脑干的蓝斑核是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位镇静作用无外界刺激的情况下处于睡眠状态，但很容易被言语刺激唤醒，并与医护人员进行合作与交流，刺激消失后很快又进人睡眠状态类似于正常睡眠的“可唤醒”的镇静状态(arousablesedation)或称为“合作”的镇静状态(cooperativesedation)独特的镇静效果右美托咪定的催眠效果自然睡眠平稳插管平稳拔管镇痛作用具有中度镇痛作用，（镇痛作用有限）但可减轻疼痛引起的不愉快的情感其机制可能是激活了脊髓α2C受体亚型从而减弱了疼痛信号向中枢的传递与阿片类药物有协同镇痛效应，且显著减少阿片类药物的用量其镇痛作用不是剂量依赖性，有明显的封顶效应心血管作用在外周，快速输注DXM可以激活血管平滑肌的α2B-AR，收缩血管导致一过性高血压在中枢，DXM增加脑干蓝斑核α2A-AR,减少交感神经输出，降低血压和心率中枢神经系统突触后和交感神经末梢的突触前a2-AR激活，可降低交感活性，从而降低血压和心率交感神经突触后受体无影响，从而保存了交感神经对意外性低血压、低血容量的应激能力，而且也保存了血管活性药物治疗的有效性，这也是该类药物的一大优点呼吸系统作用DXM对通气影响很小，试验证明即使大剂量也不能影响呼吸给予14倍治疗剂量的DXM，反而增加呼吸频率接受10～15倍最大推荐剂量DXM镇静的患者，SPO2和PaCO2没有有意义的变化FDA正式批准DXM作为唯一可以用于重症患者拔除气管插管后持续输注的镇静药一个随机、双盲、安慰剂对照研究,入选5例健康志愿者,分别静脉注射0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0μg/L右美托咪定(Dex),评估志愿者的血氧饱和度、呼吸频率、动脉氧分压和二氧化碳分压情况在剂量逐步增大(0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0μg/L)的情况下，志愿者的血氧饱和度、呼吸频率、动脉氧分压和二氧化碳分压均无显著变化静注右美托咪定靶控浓度达到8.0μg/L时(为治疗剂量的10倍),志愿者仍能维持正常呼吸无呼吸抑制但仍有文献因给药剂量和评估通气的方法不同而对此观点持怀疑态度某些病例中发生不规则呼吸和短时间呼吸暂停因此需要临床医师的仔细观察DXM直接激活颅内血管α2-AR而收缩血管减少脑血流DXM对颅内静脉的收缩作用强于对颅内动脉的收缩作用，因此可以降低颅内压而不显著增加颅内血管阻力对脑血流和颅内压的影响遗忘作用DXM可产生满意的遗忘作用，而且在停药后迅速消失但在少数情况下,DXM充分镇静的患者似可感知并记忆其ICU经历心肌保护作用DXM的抗交感作用、降低血压和心率、降低心肌收缩性、减少心肌耗氧量、增加冠脉血流降低围术期心肌梗死的发生率和围术期总死亡率中枢神经保护作用动物试验证实，脑组织短暂缺血后，DXM可以改善神经元的生存DXM神经保护作用的机制:减少脑组织释放去甲肾上腺素、调节凋亡前蛋白和抗凋亡蛋白的平衡、减少兴奋性神经递质的释放和抑制钙离子内流有关利尿和肾脏保护作用DXM减少肾脏神经的交感传出而产生利尿作用抑制抗利尿激素分泌和促进心房利钠肤释放对内分泌的影响DXM可以减弱应激刺激的神经内分泌反应短期使用DXM没有显著降低血皮质醇水平不良反应一过性高血压，常见于大剂量快速静注心动过缓发生率为30%～40%。当大剂量或基础心率较慢的病人，需用抗胆碱药低血压，可以通过补液、使用麻黄素、阿托品等药物得到纠正，但对于存在低血容量或心脏传导阻滞的患者，给予右美托咪咤，可能造成严重后果唾液分泌减少而致口干右美托咪定慎用于高龄病人低血容量传导障碍肝肾功能不全糖尿病或慢性高血压使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物18岁以下青少年和产妇DXM在麻醉中的应用术前用药镇静、抗焦虑、抗呕吐，减轻气管插管所引起的血流动力学紊乱减轻拟交感胺类药，如氯胺酮、地氟醚、异氟醚引起的血流动力学紊乱减轻术后谵妄优于咪唑安定减少麻醉药的用量在局部麻醉中，可缩短局麻药的起效时间，延长作用时间、提高麻醉质量术前用药术前给予DXM能够降低气管插管及手术引起的血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和β内啡肽升高术前给予DXM可明显减弱喉镜窥视和气管插管引起的BP、HR增加,并减少麻醉药物的使用量术前应用DXM与咪唑安定随机对照试验的Meta分析共纳入13个研究，包括806例患者DXM组能更好地降低术中的血压和心，减少麻醉药使用量，缩短术后苏醒时间，减少术后寒颤的发生率DXM组低血压和心动过缓发生率明显高于咪唑安定组，恶心呕吐发生率两组间差异无统计学意义全麻辅助药DXM作为全麻辅助药，可减少全麻药用量，对抗阿片药物引起的肌强直，减轻气管插拔管时的应激反应，减少全麻恢复期的寒颤、谵妄等不良反应DXM用于冠状动脉搭桥术，使芬太尼的用量从68ug/kg降至40ug/kg，且明显降低心肌缺血的风险全麻辅助药DXM提供良好的可合作镇静状态且不抑制呼吸，是清醒气管插管的理想选择DXM单独用于严重声门下狭窄激光消融术、人造上段气管更换等手术，患者在不吸氧情况下血氧饱和度均在90%以上，且血流动力学维持稳定，为临床上困难气道的处理提供了良好的方法如何在麻醉恢复期完成平稳拔管,降低拔管时的心血管反应,是麻醉医师最关注的问题之一拔管刺激临床危害STRESS血浆儿茶酚胺浓度增加,血流动力学波动,影响麻醉质量和患者安全麻醉减浅切口疼痛机械刺激吸痰拔管血压升高心率增快氧耗增加心肌缺血在拔管时应激状态下,心血管并发症最多见特别是高龄、高血压、动脉硬化、缺血性心脏病等患者,在拔管时更易发生心、脑血管意外甚至死亡,使拔管期危险性远远大于插管期,增加术后并发症，影响患者的平稳苏醒及转归循环系统其它神经系统呼吸系统高血压低血压心率失常躁动谵妄低温寒战呼吸道梗阻缺氧通气不足48%31%16%5%在拔管期，减轻不良刺激，防止焦虑和躁动，维持血流动力学稳定,需要满意的镇静镇痛和抗交感治疗曲马多、吗啡等：易引发恶心、呕吐、眩晕(30%)镇痛类药物镇静类药物苯二氮卓类:神智恢复慢、易呼吸抑制、拔管延迟利多卡因等：疗效欠佳压宁定、艾司洛尔：无镇痛作用,且易引起血流动力学波动和躁动心血管类药物延长恢复时间,导致苏醒延迟加深麻醉常用拔管处理方法的不足一个随机、双盲、安慰剂对照研究,入选54例行幕上脑肿瘤切除术患者,麻醉前20min,静脉注射0.2或0.4μg/L右美托咪定(Dex)或安慰剂,直至皮肤缝合,评估各组的拔管时间右美托咪定组平均拔管时间显著较安慰剂组缩短：安慰剂组5.8±1.2(3～27)minDex1组3.6±1.5(0～13)minDex2组2.7±1.3(0～20)min(P0.05)右美托咪定显著缩短术后拔管时间右美托咪定顺利拔管、安全舒适一项入选5例曾因剧烈的应激反应导致拔管失败的患者,静脉注射0.5～0.7μg·kg-1·h-1右美托咪定,评估两次拔管的时间所有患者均顺利拔管,在拔管期间对镇静、镇痛均表示满意所有患者均无躁动和血流动力学不稳定的表现一个随机、双盲、安慰剂对照研究,入选46例行腹部外科手术患者,异氟烷麻醉诱导前20min,静脉注射0.3、0.6µg·kg-·h-1Dex;七氟烷麻醉诱导前20min,静脉注射0.6µg·kg-1·h-1·Dex直至术后24小时,评估各组MAC值的变化靶控浓度为0.3,0.6µg·kg-1·h-1的右美托咪定,可使异氟烷的MAC值分别降低35%和47%靶控浓度为0.6µg·kg-1·h-1的右美托咪定,可使七氟烷的MAC值降低17%稳定患者术中血压、心率和血流动力学,减少心肌缺血的发生率——显著降低吸入麻醉剂MAC值一个随机、双盲、安慰剂对照研究,入选49例行外科全麻手术患者,于麻醉前20min,静脉注射0.18～1.8µg·kg-1·h-1右美托咪定(Dex)或安慰剂,直至手术结束,评估各组患者需要丙泊酚的剂量Dex在ED50剂量下：丙泊酚用量由5.79µg·kg-1·h-1降低为3.45µg·kg-1·h-1；ED95剂量下：丙泊酚用量由8.31µg·kg-1·h-1降低为6.68µg·kg-1·h-1,差异显著(p0.05)Dex组插管更快,拔管时间明显缩短,该作用呈剂量依赖性,且使用中无呼吸抑制——显著减少静脉麻醉剂的用量一个随机、双盲、安慰剂对照研究,入选50例行喉镜检查气管插管患者,芬太尼麻醉诱导前20min,静脉注射0.3、0.6µg·kg-1·h-1Dex;硫喷妥钠、七氟烷麻醉诱导前20min,静脉注射0.6µg·kg-1·h-1Dex直至术后24小时,评估各组麻醉药用量变化术中右美托咪定组芬太尼需要量(74±10μg)显著较安慰剂组(84±27.04μg)减少(p0.05)在插管期间右美托咪定组比安慰剂组,硫喷妥钠用量和七氟烷浓度分别降低39％和92％—显著减少术中芬太尼及麻醉药用量区域麻醉辅助药区域麻醉前应用DXM，使病人处于“睡眠”且痛感减轻状态，使麻醉穿刺操作更人道良好的区域麻醉效果辅以DXM镇静、镇痛作用，使手术更舒适、更安全DXM与局麻药联用可以既可以缩短局麻药的起效时间及延长局麻药的作用时间，而且减少局麻药的用量，改善手术后的镇痛甲状腺手术的应用DXM明显消除手术操作的不适及心理恐惧感DXM消除术中血压升高、心率增快、出血量增加以及并发心律失常等心血管不良反应DXM的另一个优点在于，提供可保持唤醒能力的镇静，有利于甲状腺切除术中进行神经学检查神经外科手术的应用DXM配合局麻行清醒开颅手术，术中可根据手术需要配合各种神经功能测试，有利于对手术精确定位，且不抑制呼吸，血流动力学波动更小DXM与吸人麻醉剂合用可减弱创伤性脑损伤、巨大脑肿瘤等CBF增加的情况下的舒血管效应DXM抗交感活性可发挥保护作用可减轻蛛网膜下腔出血患者循环中儿茶酚胺浓度增加易致脑血管痉挛麻醉管理的挑战开颅手术术中唤醒手术过程中无呼吸抑制颅内手术常须权衡损伤性切除与神经功能障碍的利弊,术中需患者合作进行功能评估,因此,麻醉药物在镇静和镇痛水平上应具有可调性在剧烈的手术刺激时，为手术提供足够深度的麻醉、镇痛在行功能投射区手术前应进行定位,患者需术中唤醒开颅手术中常用术中唤醒方法的不足阿片类呼吸抑制发生率高安定类术中癫痫发作的发生率高丙泊酚等术中诊断性脑电图变得混乱常用术中唤醒方法的不足在这类手术中,经常采用局麻并复合应用丙泊酚、咪唑安定及短效阿片类药物