左西孟旦的临床应用

正性肌力药物新进展左西孟旦注射液的临床应用山东大学齐鲁医院张薇主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项冠心病高血压心肌病糖尿病、瓣膜疾病Dyspnea,edema,dysfunctionofkidney……心血管疾病的严重并发症Whatcausesheartfailure?其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高达2250万，仍以每年200万的速度递增，我国成年人心衰的患病率为0.9%，目前35～74岁成年人中仍约有400万的心衰患者FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases1009080706050403020100生存率(%)心衰诊断后时间（年）心衰—心血管病的杀手心衰患者生存率女性（n=230）男性（n=237）02468105年存活率与恶性肿瘤相仿中国心衰死亡率居高不下0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%1980年1990年2000年15.4%年死亡率（%）8.2%12.3%中国心血管病杂志2007年12月第35卷第12期急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期所有其他因素41%急性心力衰竭59%我国心衰住院率只占同期心血管病的20％，但病死率却占40％，其中59％的心衰患者死于急性心力衰竭急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国重视急性心衰的原因不言而喻2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了急性心衰的防治指南随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰的内容（2008年、2009年）2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南急性心衰诊断和治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:195急性心衰治疗的首要目标ACEP2007与ESC2008指南共同指出急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标改善症状、稳定血液动力学状况AnnEmergMed.2007.49:627-669.EuropeanHeartJournal(2008)29,2388–2442.ACEP：美国急诊医师学会ESC：欧洲心脏病学会改善症状改善工作能力提高生活质量提高生存率急性心衰治疗方案急性心衰吸氧吗啡…血管扩张剂快速利尿ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,2388–2442正性肌力药物传统正性肌力药物存在的问题洋地黄类多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能急性心衰使用，极易耐受不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn)钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用ATP：能量来源正常心肌收缩和舒张的分子基础肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌球蛋白肌动蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白的调节作用肌动蛋白正常心肌兴奋-收缩偶联Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网-肌肉舒张洋地黄β受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂Gs腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂与G蛋白耦联受体被激动剂受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加磷酸二酯酶抑制剂Ca2+内流增加的结局Ca2+内流增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张DIG研究（1997年）受体被激动剂磷酸二酯酶抑制剂Ca2+增敏剂提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力左西孟旦（悦文）国外商品名：Simdax主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志，2010，38:195左西孟旦机制--Ca2+增敏作用左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩力的同时不影响舒张功能增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神经激活左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+浓度依赖性13例患者在严重心衰患者左西孟旦改善血流动力学不激活交感神经•13例心衰患者，比较基线和用药后48小时各项指标•左西孟旦12ug/kg，10分钟内静推；0.1ug/kg/min，24小时患者基线资料微神经电图（Microneurography）左西孟旦对交感神经活性的影响心率血压乘积BNP肌肉交感活性左室射血分数Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用左西孟旦扩张血管的机制ATP敏感性K通道开放左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力，尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力血管的ATP敏感性K通道ATP敏感性K通道开放使细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张ATP敏感性钾通道分类细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的KATPControlledhypotensiondrugsQinBangyong2007,5KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道细胞膜上的KATP左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用研究方法10例冠心病患者进行左、右心导管检查左西孟旦24ug/kg10分钟内静脉注射定量冠脉造影基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普勒导丝）、血流动力学和超声心动图超声心动图指标改变左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%血流动力学改变心率增加主动脉压降低肺毛压减低37%心搏量增加9%血管阻力减低18%冠脉血流增加45%冠脉阻力减低36%冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响心肌氧摄取减低9%ATP敏感性钾通道分类细胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)线粒体的功能通过激活呼吸链产生ATP，细胞生命活动所需能量80%由线粒体提供，因此被称之为能量加工厂调节细胞凋亡通过储存钙调节钙离子浓度，降低线粒体内钙超载，保护心肌细胞心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义心脑血管病防治，2009年10月9卷5期Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用左西孟旦机制--抑制磷酸二酯酶左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强但只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol／L）内并不出现此作用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低左西孟旦的作用EuropeanHeartJournal(2006)27,1908–1920双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合TnC-增强心肌收缩激活ATP敏感性K+通道-扩张血管不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌PORTLAND左西孟旦的临床研究SURVIVEREVIVE-1REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择2002年2002年2005200420072004年2004年2010中国急性心衰诊疗指南正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效药物洋地黄类（Ⅱa类C级）多巴胺多巴酚丁胺（Ⅱa类C级）磷酸二酯酶抑制剂（Ⅱb类C级）左西孟旦（Ⅱa类B级）主要内容急性心衰治疗现状左西孟旦的作用机制左西孟旦的循证证据左西孟旦应用注意事项左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究（LIDO研究）Lancet2002;360:196–202LIDO研究设计研究人群随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指数2.5L/min/m2，肺楔压15mmHg）随机分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100）用药方法左西孟旦：24μg/kg，10min静推，0.1μg/kg/min24小时，多巴酚丁胺：5-10μg/kg/min持续静点研究终点一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量≥30%，肺楔压降低≥25%Lancet2002;360:196–20228%15%血流动力学达标率达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组P=0·022血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低25%LIDO研究结果Lancet2002;360:196–202用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺