合GMP规范的电子天平管理—孙小明2016.4

符合GMP规范的电子天平管理孙小明2016年4月1.GMP解读2.符合GMP要求的称重质量管理体系12,6Kgdividedby3!GMP-“GoodManufacturingPractice”直译为“优良的生产规范”按照我国《药品管理法》标准翻译为《药品生产质量管理规范》GMP是药品生产的一种全面质量管理制度，是药品生产管理和质量控制的基本要求。是制药企业强制执行的法规不得不讲的故事1950年瑞士诺华研发抗菌新药沙利度胺，但发现几乎没有药效。1957年德国Grunenthal集团研究发现生产沙利度胺有很好的抑制孕妇呕吐等不良反应的功效。由于该药物可以造成孕儿四肢发育基因的变异，从而在1958年至1961年造成一万多例海豚儿（海豹肢症）出生的灾难后果。正是由于美国的药品监管机制的作用，特别是弗兰西斯·凯尔西博士的坚持，美国避免了1961年震惊世界的“反应停”事件的波及。当时凯尔西博士因为“反应停”缺乏临床试验资料，拒绝了它在美国上市。弗兰西斯·凯尔西因此被授予“杰出联邦公民服务奖章”。正是由于这一事件美国在1962年修改了《食品、药品及化妆品法案》。同时也深刻的影响了欧洲大陆GMP建立的进程按照修改的法案，FDA于1963年制定了世界上第一部GMP这部GMP由四项核心要求：1）要求实行新药研究申请制度和新药上市申请制度2）要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：有效性、安全性。3）制药企业要向FDA报告药品的不良反应4）要求制药企业实施GMP法律本身并不能杜绝非法不安全的药物产生药品的质量取决于制药相关用户的态度违法行为的三种性态不懂法——无法正确解读法规——专业细化的管理非故意——所有无意的流程或记录错误——去人工化故意——明知违法而为之——？健全GMP管理的目的绝不是应对检查准确的说GMP最初是以针对第一、二类违法行为的防范为目标如果你研究GMP是为了钻它的漏洞，那完全不值当浪费时间，因为再严格的检查也是有限的。1.GMP解读2.符合GMP要求的称重质量管理体系12,6Kgdividedby3!用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平智能化、网络天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估相关的检查就是针对所有环节的潜在风险的检测用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平网络及智能化天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估RequirementsforMeasuringandTestEquipmentacc.DINISO10012DINISO10012对测量和检测设备的要求•必须确定计量指标要求，如精确度、稳定性、称量范围和分辨率精确度：本来，测量仪器的精确度应该等于仪器允许误差的1/10.但由于经济原因，精确度等于允许误差的1/3也可以接受精确度是电子天平选择的基础精确度是选择的重要条件。也是容易出问题的条件。因为用户往往把精确度与分辨率相混淆案例：什么样的天平能够满足药典中恒重的要求中国药典：恒重是指供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。在这个实验中，如果电子天平的称量误差大于±0.1mg，就会导致对恒重检测的判断失误。按照10012对测量仪器的要求，我们应该选择0.1mg/10=0.01mg精确度的天平来完成这个实验重复性（标准偏差）与不确定度的关系左图中“δ”代表标准偏差百分数分别代表1-3倍置信区间所对应的测量质量我们可以取不同的置信区间来定义测量的不确定度，但测量结果的质量（也就是可信度）是不一样的测量不确定度为二倍标准偏差案例：某制药企业配料车间，配料罐容量5000kg。最大成分添加大约1000kg。配料罐绝对误差大约100g。某特殊成分每次大约添加2kg。请问可以直接向料罐中添加吗？为什么?如果不能直接添加，怎么办？首先，料罐填料1000kg的相对误差是100/1000000=0.01%。我们选择的电子天平的相对误差要小于这个值。这样天平的误差应该小于2000*0.001%=0.02g。电子天平应选择精确度0.02/3=0.0067g的天平。如果最小的成分为500g？如果最大的成分大于1000kg？综合测量不确定度与对应样品量的比值0,00010,0010,010,11100,010,11101001000Reihe2Reihe1Reihe3Reihe6Uncertainty%gBeispiel,ExampleProze?ProcessUnsicherheit,takenfromDKDCertificate案例：当我们称量15mg的样品时，应该选择什么精度的天平？按照美国药典的要求天平的最小称量量不得小于这台天平不确定度的1000倍。对于15mg的样品来说称量的不确定度u=15mg/1000=0.015mg。新药典u=2s；所以这台天平的重复性S=0.0075mg。考察现有各天平厂家的产品资料，只能选择百万分之一的电子天平。事实上小于20mg的样品量就必须选择百万分之一天平。有些销售忽悠用户说十万分之一的天平可以称量20mg以下的样品，是十分不负责任的。因为十万分之一的天平，很难再一般实验室环境下达到0.01mg的重复性。从以上案例的分析可以看出仪器的精确度确认1）根据实验允许绝度误差的要求2）根据实验相对误差的要求用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平测试流程天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估质量风险管理是2010版GMP的重要变化风险的管理分成风险评估和风险控制两部分对实验室设备来说通常的风险分析方法是失败模式效果分析（FMEA）失败模式效果分析是通过拟定风险的三个特征的乘积来表现的：严重性×可能性×可测量性=风险得分比如PM2.5滤膜称量，用百万分之一的天平。静电的干扰严重性：3分可能性：3分可测量性：1分（易观察到）所以风险得分9对于风险得分的处理12、18、27的必须加以控制8、9必须加以适当控制3、4、6可考虑费用和收益1、2时刻接受的风险Page21称量过程中的风险因素样品影响•材料影响(e.g.吸湿性的材料)•带磁性的样品•非环境适应性样品•容器•静电•样品的密度（空气浮力）环境影响•温度变化•阳光辐射•湿度变化•防风罩•振动•倾斜•污染•移动•操作者天平规格影响•重复性(标准偏差)•线性误差•偏载物差•元整误差•校准砝码空气扰动对称量的影响：3×3×1=93我们非常愿意介绍用户使用图示的方法解决环境中气流干扰影响问题。实际测量中我们发现加外置防风罩可以使不确定度提高1/3以上静电是微量粉末状样品称量最严重的干扰之一我们甚至根本无法得到稳定的称重结果。静电的消除有3各层次的解决方案影响称量结果的各种因素使用容器对重复性的影响3×3×1=9必须加以强调的是1）用户必须自有用于电子天平风险监测的溯源砝码2）用户必须建立电子天平检测的规范问题：用户对电子天平日常检测的困惑用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平网络及智能化天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估合规性合规性成为用户关注的焦点反应出制药用户对GMP理解的偏差用户把应对检查作为GMP实施的要点反应出本末倒置的问题通过GMP检查是底线。是严格执行GMP的一部分合规性分析合规性的要求1）用户应该为实验选择合适精确度的天平a）相对不确定度—最小称量量b）测量允差与实验设备的精确度的关系2）数据完整性a）用户管理的要求b）数据处理的要求c）计算机化系统3）操作规范（SOP）制药用户对天平的需求已经发生了巨大的转变1）随着检测项目的增加，用户对天平的精确度要求越来越高，量程越来越大2）法规的合规性成为制药用户对天平的最重要要求3）从仪器选择的DQ设计，到不断升级的相关法规的变化的宣传，用户对服务的要求已远远超出设备故障维修及保养的范畴在中国-中国药典(2010版)对电子天平称量的规定四十一、本版药典规定取样量的准确度和试验的精密度试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定,如称取“0.1g”系指称取量可为0.06～0.14g；称取“2g”，系指称取量可为1.5～2.5g；称取“2.0g”系指称取量可为1.95～2.05g；称取“2.00g”，系指称取量可为1.995～2.005g。“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一”最新美国药典USP37试验及化验设备第41节:天平:重复性采用对一个重量测试不少于10次来评估。如果各次所称得的重量值的标准偏差的2倍，除以所用砝码的名义重量值，不超过0.10%，则认为重复性满足要求。如果所得的标准偏差小于0.41d，这里d值是分度值，则采用0.41d替代该标准偏差。这种情况下，如果0.41d的2倍，除以所用砝码的名义重复值，不超过0.10%，则认为重复性满足要求。Mmin=2000*S0010.0MUU是不确定度；M是样品重量新药典的变化1）新药典强调天平，淡化砝码的地位2）新药典用“量程初始值”替代“最小称量量”3）新药典对不确定度用标准偏差的两倍表述4）不确定度测试用的砝码大小明确为5%-100%量程的砝码5）砝码的等级不需很高，只要砝码的误差不超过砝码值得0.1%/36）量程最小值不得低于820d应该说总体上新版药典比老药典更明确，更易操作。初始量程的思考1）首先在选择天平之前，设定目标。这主要是由于标准品的成本越来越高。每毫克可以达到千元级别。大部分标准品和一般试剂一样，实际上是可以分批使用的。这样用户就有强烈的愿望取用竟可能的微小量。比如1mg2）设定目标后，就进入天平选择的过程。在这个过程中首先要考虑的是不同厂家的标称能力。3）由于决定初始称量值（最小称量量）的决定因素是现场环境下实测得到的该天平的标准偏差，所以还必须对实际使用天平中对标准偏差造成影响的因素进行评估。以期达到甚至超过期望目标。4）由于样品形态原因，有时要考虑大量程的微量天平。因为要使用容器。这时要评估容器对称量结果的影响。用户管理溯源管理数据完整性用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平测试流程天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估什么是URSuserrequirementspecification用户需求说明我们看到的是很多电子天平招标文件仅仅是简单描述主要参数，或者完整复制备选天平的厂家提供的样本上的指标。产生的问题是不能满足用户的实际需求URS制定的原则1）URS是用户需求的描述，不是厂家参数的复制2）URS不是越高越好，你可能面对认证的困境总结用户的需求首先是满足USP最小初始称量值的要求用户的需求是以允许误差为基础的有时法规会给出电子天平的精度要求客观的影响，使厂家提供的参数不能得到满足，必须对所有相关风险进行评估（RA）。给出控制方案。越来越多的用户对称量提出越来越复杂的应用要求电子天平制定URS的工作要充分考虑以上这些因素用户培训期间核查风险分析合乎法规选择合适的天平测试流程天平的认证(IQ/OQ/PQ)警告和限制条件校准安装维护正确称量（SOP）符合GMP要求的称重管理基本参数的确认称量质量评估Technicalspecificationforequipment(specificationmeettheuserrequirements)EquipmentisdeliveredandinstalledinaccordancewiththequalifieddesignTestofoper