肺动脉高压诊断和治疗策略—阜外医院何建国2014

肺动脉高压诊断和治疗策略何建国国家心血管病中心心血管疾病国家重点实验室中国医学科学院阜外心血管病医院定义肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的重要问题之一。诊断标准右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准*定义特点临床分类肺动脉高压（PH）肺动脉平均压≥25mmHg所有类型的肺动脉高压毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压≥25mmHg动脉型肺动脉高压肺动脉楔压≤15mmHg肺部疾患所致的肺动脉高压心输出量正常或者减少﹟慢性血栓栓塞性肺动脉高压原因不明或者多因素所致肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压肺动脉平均压≥25mmHg左心疾病相关性肺动脉高压肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或减少﹟被动性跨肺压≤12mmHg反应性（不成比例）跨肺压12mmHg跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压﹡在静息状态下测得的值﹟在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。目前所发表的临床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。诊断标准超声心动图评估肺动脉高压的参考标准除外肺动脉高压三尖瓣反流速度≤2.8m/sec,肺动脉收缩压≤36mmHg，无其他超声心动图参数支持肺动脉高压可疑肺动脉高压三尖瓣反流速度≤2.8m/sec,肺动脉收缩压≤36mmHg，有其他超声心动图参数支持肺动脉高压三尖瓣反流速度2.9-3.4m/sec，肺动脉收缩压37-50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压肺动脉高压可能性较大三尖瓣反流速度3.4m/sec，肺动脉收缩压50mmHg，伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压运动多普勒超声心动图不推荐用于肺动脉高压的筛查诊断标准其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括肺动脉瓣反流速度的增加右心射血加速度时间的缩短右心腔内径增大室间隔形状和运动的异常右心室壁厚度的增加主肺动脉扩张都提示肺动脉高压但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。肺动脉高压分类1.动脉性肺动脉高压(PAH)特发性肺动脉高压遗传性肺动脉高压BMPR2IIALK1,endoglin（伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症）不明基因药物或毒物诱导的肺动脉高压相关性肺动脉高压–结缔组织病–HIV感染–门脉高压–体循环-肺循环分流–血吸虫病1′肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤2′新生儿持续性肺动脉高压2.左心疾病引起的肺动脉高压收缩功能不全舒张功能不全瓣膜病左室流出道梗阻3.肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病间质性肺病其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病睡眠呼吸障碍肺泡低通气慢性高原暴露发育异常4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.不明或者多种致病因素所致肺动脉高压血液性疾病慢性溶血性贫血骨髓增殖性疾病脾切除系统性疾病结节病，肺郎氏细胞增多症淋巴管肌瘤病神经纤维瘤血管炎代谢性疾病糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，血液透析的慢性肾衰ALK-1=activinreceptor-likekinase1gene(活化素受体样激酶1基因)BMPR2=bonemorphogeneticproteinreceptor2(骨形成蛋白受体2)分类(CHDPH)对先天性心脏病所致肺动脉高压，需要综合临床、解剖、病理生理学等特点，以便于更好对患者进行个体化治疗。先天性左向右分流性疾病相关性肺动脉高压的临床分类A）艾森曼格综合征该类患者存在大的缺损，肺血管阻力增加为重度，存在右向左分流或双向分流。临床表现有紫绀、红细胞增多和多器官受累。B)左向右分流伴肺动脉高压该类患者存在中到大的缺损，肺血管阻力增加为轻度到中度，仍然存在明显的左向右分流，静息状态下无紫绀表现。C）小的缺损伴肺动脉高压该类患者存在小的缺损（通过超声心动图进行评价缺损的有效直径，室间隔缺损1cm，房间隔缺损2cm），其临床表现与特发性肺动脉高压很类似。D)心脏外科手术后残留的肺动脉高压该类患者先天性心脏病已经通过手术得到了纠正，没有明显的手术后残留的缺损或手术损害，但是手术之后或者很快又出现了肺动脉高压或者经历了数月或数年之后又出现了肺动脉高压。诊断策略症状/体征/提示PH的病史非侵入性检查支持PH吗？是寻找其他原因和/或再次检查确认否考虑PH的常见原因第2类：左心疾病引起？病史、症状、体征、心电图、胸片、经胸超声、肺功能、高分辨率CT（HRCT）第3类：肺部疾病和/或低氧引起？确诊为第二、三类PH诊断策略是确诊为第二、三类PH是，且肺动脉压力与病情严重程度成比例否是，但肺动脉压力升高程度与病情严重程度不成比例治疗基础疾病并观察治疗效果核素肺通气灌注扫描肺段性灌注缺损考虑CTEPH考虑PVOD/PCH否考虑其他不常见的原因行右心导管术mPAP≥25mmHgPWP≤15mmHg否寻找其他原因特异性检查是诊断策略肺静脉闭塞/肺毛细血管瘤结缔组织疾病药物毒物HIV特发性或可遗传性PAHBMPR-2,ALK1,Endoglin(HHT),家族史先心病门脉高压性肺动脉高压慢性溶血血吸虫或第5类特异性检查体征，HRCTANA病史HIV检查经胸心脏超声食道心脏超声心脏核磁共振体检超声肝功体检，实验室检查实验室检查肺动脉高压功能分级Ⅰ级患者有肺动脉高压但是无体力活动受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅱ级患者有肺动脉高压伴体力活动轻度受限。在静息状态下无不适，但是一般的体力活动即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅲ级患者有肺动脉高压伴体力活动严重受限。在静息状态下无不适，低于正常体力活动量即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。Ⅳ级患者有肺动脉高压且无法从事任何体力活动。患者表现有右心衰竭的体征，即使在静息状态下也可以表现有呼吸困难和/或乏力。任何体力活动都会增加患者的不适。根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级评价肺动脉高压病情程度、稳定性和预后的指标提示预后较好影响预后的因素提示预后较差无右心衰竭的临床证据有慢症状出现的快慢快无晕厥有Ⅰ、ⅡWHO功能分级Ⅳ较长（500m）6分钟步行试验较短（300m）最大氧耗量15ml/min/kg心肺运动试验最大氧耗量12ml/min/kg正常或接近正常血浆BNP/NT-proBNP水平很高或持续上升无心包积液、TAPSE2.0cm超声心动图指标有心包积液、TAPSE1.5cmRAP8mmHg且CI≥2.5L/min/m2血流动力学参数RAP15mmHg或CI≤2.0L/min/m2BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移治疗PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗和一般治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗干预等的评价。在上述步骤的任何一个环节中，一个主管医生的经验在选择合适的治疗手段中起着至关重要的作用。内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌细胞血管腔内皮细胞内皮素受体A内皮素受体B内皮素-1一氧化氮前列环素（前列腺素I2）前内皮素原内皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5型磷酸二酯酶cGMP5型磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物cAMP内皮素受体拮抗剂靶向药物治疗的作用途径Humbert.NEJM2004治疗策略避免怀孕(Ⅰ-C)流感和肺炎球菌免疫(Ⅰ-C)有监管的康复(Ⅱa-B)心理社会支持（Ⅱa-C)避免过度体力活动(Ⅲ-C)一般措施和支持治疗肺动脉高压专科中心急性血管反应试验（Ⅰ-C，IPAH）(Ⅱb-C，APAH)利尿剂(Ⅰ-C)吸氧(Ⅰ-C)口服抗凝剂：IPAH,可遗传的PAH及由食欲抑制剂引起的PAH（Ⅱa-C），APAH(Ⅱb-C)地高辛(Ⅱb-C)肺血管反应性阳性肺血管反应性阴性治疗策略WHO-FCⅠ-ⅡCCB(Ⅰ-C)肺血管反应性阳性肺血管反应性阴性肺血管反应性持续阳性WHO-FCⅠ-Ⅱ继续CCB治疗最初的治疗推荐级别WHO-FCⅡWHO-FCⅢWHO-FCⅣⅠ-A安贝生坦，波生坦，西地那非，麦西生坦安贝生坦，波生坦，麦西生坦依前列醇i.v.西地那非，静脉依前列醇，吸入伊洛前列素Ⅰ-B他达那非他达那非，吸入或皮下曲前列素Ⅱa-C吸入伊洛前列素，静脉曲前列素安贝生坦，波生坦，麦西生坦，西地那非，他达那非，吸入或静脉伊洛前列素，皮下、静脉或吸入曲前列素，初始联合治疗Ⅱb-B贝前列素临床效果不佳是否治疗策略临床效果不佳临床效果不佳BAS（IC）和/或肺移植（I-C）联合治疗（Ⅱa-B）ERA+++前列环素类5－PDEIIPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。靶向药物治疗(SFDA获准)前列环素类似物伊洛前列素（万他维2006年4月在中国上市）5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非（万艾可，美国辉瑞）他达拉非（希爱力，美国礼来）伐地那非（艾力达，德国拜耳）内皮素受体拮抗剂波生坦（全可利2006年10月在中国上市）安立生坦（凡瑞克2011年7月在中国上市）万他维治疗肺动脉高压的中国证据研究目的：有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。万他维治疗肺动脉高压的中国证据研究对象：62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者男性13名，女性49名特发性肺动脉高压24名先天性心脏病相关性肺动脉高压18名结缔组织相关性肺动脉高压13名慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名万他维治疗肺动脉高压的中国证据研究方法：吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug，每天6次）24周。主要终点：六分钟步行试验，WHO功能分级和血流动力学参数万他维治疗肺动脉高压的中国证据研究结果：万他维治疗肺动脉高压的中国证据六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善ParametersBaselineWeek24Changes†PSystolicarterialpressure,mmHg112±15112±13-0.17(-3.94,3.61)0.930Heartrate,beats/min83±1180±9-2.66(-5.96,0.64)0.1126MWD,m356±98414±9957.2(26.59,87.82)0.001Borgdyspneascore2.9±1.82.3±1.7-0.56(-0.98,-0.12)0.010Systemicarterialoxygensaturation,*%93.2±3.993.5±3.80.36(-0.86,1.56)0.552*Dataonsystemicarterialoxygensaturationwereavailablefor27patients.†Changesintheformofmean(95%confidenceinterval).万他维治疗肺动脉高压的中国证据ParametersBaselineWeek24Changes†PMeanpulmonaryarterialpressure,mmHg63±1660±15-2.44(-5.66to0.78)0.132Cardiacoutput,L/min4.16±1.514.69±1