24谌贻璞--慢性肾脏病的高血压治疗

慢性肾脏病的高血压治疗北京中日友好医院肾病中心谌贻璞美国JNC6报告---ArchInterMed,1997,157:2413-2446WHO/ISH1999指南---JHypertens,1999,17:151-183中国高血压防治指南1999.10美国JNC7报告---JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC2003指南JHypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH2003指南JHypertens,2003：21:1983-1992MDRD试验概况:•美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双盲、对照试验•840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年•研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展•1984~1985年设计，1985~1988年预试验,1988~1993年正式试验，1994~1999年总结，公布结果（5+10篇论著）肾实质高血压降压目标值MDRD试验高血压研究的总结文献：•试验设计文献：1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18•试验总结文献：1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428肾实质高血压降压目标值肾实质高血压降压目标值尿蛋白≥1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日时，MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国1994～1997肾实质高血压降压药物选择要能有效降低血压！常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用——如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官肾实质高血压降压药物选择要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类血脂血糖血尿酸利尿药血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂*β受体阻滞剂α受体阻滞剂注钙通道阻滞剂对上述代谢无影响肾实质高血压降压药物选择要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证：降低系统高血压减少尿蛋白排除延缓肾功能损害进展肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACE非ACE动脉收缩交感兴奋醛固酮↑阻力容积ACEI类药物降血压机制血管扩张血容量↓醛固酮↓交感兴奋↓ACE缓激肽↑降解产物↓AⅠAⅡ↓①②④③降低高血压血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：能有效的降低肾小球内高压降低系统高血压→降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉＞扩张入球小动脉→降低球内高压（直接作用）ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）FilteredProteins球内压出球小A扩张入球小动脉毛细血管袢肾小囊出球小动脉尿蛋白血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性AⅡ能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性ACEI阻断了AⅡ生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积AⅡ刺激肾小球细胞增多ECM产生AⅡ刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成→纤溶酶原激活剂tPA被抑制→纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少→ECM降解减少--ACEI阻断了AⅡ的上述致病作用，减少ECM蓄积降低肾小球内“三高”间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积治疗机制：血压依赖非血压依赖肾小球血液动力学效应非肾小球血液动力学效应血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂①减低肾小球内“三高”②改善肾小球滤过膜选择通透性③减少细胞外基质蓄积减少尿蛋白排泄延缓肾损害进展血管紧张素转换酶抑制剂用药注意事项：SCr＜3mg/dl时可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用：①引起高钾血症②血清肌酐（SCr）上升两种情况：----前者为正常反应，后者提示肾脏缺血SCr升高幅度＜30％，常发生用药头2月内SCr升高幅度＞30∼50％血管紧张素转换酶抑制剂肾缺血的常见病因：•过度利尿，腹泻呕吐→脱水•肾病综合征→有效血容量不足•严重左心衰竭→心搏出量减少•非甾类消炎药→入球小动脉收缩•肾动脉粥样硬化→肾血流灌注减少血管紧张素转换酶抑制剂肾缺血导致SCr异常增高的处理：暂停用ACEI，纠正肾缺血肾缺血被纠正肾缺血不能纠正再用ACEI禁用ACEI血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂ARB在治疗高血压上可能有ACEI疗效，还可能比ACEI有如下优点：①不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用②疗效不受AⅡ非ACE催化生成的影响③疗效不受ACE基因多态性影响④促进AⅡ与AT2受体结合发挥效应血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同：①扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说）②肾脏贮钾作用ARB比ACEI轻（前列腺素作用）血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂药物作用ACEIARB高血压↓↓↓↓入球小动脉阻力↓↓出球小动脉阻力↓↓↓↓↓肾小球滤过率↓↓↓尿蛋白↓↓↓↓血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂药物作用ACEIARB血尿酸–↓↓*血清钾↑↑↑RI时调节剂量多数是否HD时调节剂量多数是否注*仅氯沙坦有此作用钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论：降低系统高血压→降低肾小球内高压扩张入球小动脉＞扩张出球小动脉→增加肾小球内高压钙通道阻滞剂---有无保护作用关键是能否将血压降达目标值如能将血压控制达目标值即能有效保护肾脏双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用减少肾脏肥大调节系膜大分子转运减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着钙通道阻滞剂用Northernblot,Westernblot或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用结论:–CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原合成–CCBs能增强MMP–CCBs能抑制TIMP——所以，CCBs具有抑制细胞外基质蓄积作用Michaeletal.ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82钙通道阻滞剂CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药，但是，是应用最多的降压药物。因为：①为有效降压ACEI/ARB常需配伍CCB应用；②当ACEI/ARB副作用限制应用时，CCB仍能应用。钙通道阻滞剂其它降血压药物都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些降压药治疗•首选ACEI（或ARB)•与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时）•再与CCB配伍应用•上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选择应用其它降压药肾实质高血压降压药物选择血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dl血压超过降压目标15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI/ARB+噻嗪利尿剂ACEI/ARB+襻利尿剂血压仍不能达到目标加长效CCB(增加至中等剂量)若达标，则继续药物联合治疗AmJKidneyDis2000;36:646-661肾实质高血压降压药物选择加小剂量的-阻滞剂或,-阻滞剂加其他亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可改用氨氯地平类药物)血压仍未达到目标值加长效-阻滞剂或向高血压专科医师咨询基础心率≥70血压仍不能达到目标基础心率70AmJKidneyDis2000;36:646-661