胰腺腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎及其治疗策略

[e-mail]世界华人消化杂志2007年4月8日;15(10):1115-1120ISSN1009-3079CN14-1260/R文献综述REVIEW胰腺腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎及其治疗策略张桂信,陈海龙,宫爱霞,张利张桂信,陈海龙,大连医科大学附属第一医院普外科辽宁省大连市116011宫爱霞,大连医科大学附属第一医院消化内科辽宁省大连市116011张利,大连市中心医院中心实验室辽宁省大连市116033国家自然科学基金资助项目,No.30271667通讯作者:张桂信,116023,辽宁省大连市中山路465号,大连医科大学研究生院[e-mail]电话:[phone]传真:[phone]收稿日期:2007-01-24接受日期:2007-02-08RelationshipbetweenpancreaticacinarcellapoptosisandacutepancreatitisandthetherapeuticstrategyforacutepancreatitisGui-XinZhang,Hai-LongChen,Ai-XiaGong,LiZhangGui-XinZhang,Hai-LongChen,DepartmentofSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,LiaoningProvince,ChinaAi-XiaGong,DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,LiaoningProvince,ChinaLiZhang,CenterLaboratory,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116033,LiaoningProvince,ChinaSupportedbyNationalNaturalScienceFoundationofChina,No.30271667Correspondenceto:Gui-XinZhang,DepartmentofGrad-uateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116023,LiaoningProvince,[e-mail]:2007-01-24Accepted:2007-02-08AbstractBeingakindofautomaticandgene-controlledcelldeath,cellapoptosisinvolvescomplicatedregulatorymechanismandstimulatesnoin-flammation,whichisessentiallydifferentfromnecrosis.Manyresearchesprovedthattheapop-tosisofpancreaticacinalcells,whichmightbeaprotectivereaction,hadbeenobservedbothinexperimentalandclinicalacutepancreatitis,andithadshownaninversecorrelationwiththeseverityofdiseases.Thepurposeofthisarticleistosummarizetheadvancesinthemechanismofpancreaticacinarcellapoptosisduringacutepancreatitisinrecentyears,andtoexpoundthetherapeuticapproachesinthetreatmentofacutepancreatitis.KeyWords:Acutepancreatitis;Acinarcell;ApoptosisZhangGX,ChenHL,GongAX,ZhangL.Relationshipbetweenpancreaticacinarcellapoptosisandacutepan-creatitisandthetherapeuticstrategyforacutepancreatitis.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2007;15(10):1115-1120摘要细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡,包含了复杂的调控机制,与细胞坏死有着本质区别,不引起炎症刺激.在实验性及临床急性胰腺炎中均观察到胰腺腺泡细胞的凋亡,研究表明其可能是机体有利的保护性反应,与病情严重程度呈负相关关系.本文总结了近年来对急性胰腺炎胰腺腺泡细胞凋亡机制的研究进展,并对治疗方面的相关研究和探索进行了归纳和阐述.关键词:急性胰腺炎;腺泡细胞;凋亡;治疗张桂信,陈海龙,宫爱霞,张利.胰腺腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎及其治疗策略.世界华人消化杂志2007;15(10):1115-1120引言急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)的发生、发展和转归是当今外科领域研究的热点,特别是重症急性胰腺炎(severacutepancreatitis,SAP)病情急、危、重,病死率高(30%-50%),其发病机制尚未完全阐明.AP的最早期病理变化为胰腺腺泡细胞损伤,随后炎症介质和炎性细胞浸润,进一步影响疾病的严重程度.近年来的研究表明,胰腺腺泡细胞的凋亡是一个有利的保护性反应,AP时诱导受损的腺泡细胞凋亡而不以坏死方式死亡会减轻疾病的严重程度.因此,阐明AP时胰腺腺泡细胞凋亡与疾病严重程度的关系及其机制,以进一步探寻防治AP新的有效措施具有重要理论意义和临床价值.本文就相关的研究进展和关键问题作一综述.1AP时胰腺腺泡细胞凋亡的发现与意义细胞凋亡(apoptosis)与细胞坏死(necrosis)是两种®■背景资料近年来的研究表明,胰腺腺泡细胞的凋亡是一个有利的保护性反应,急性胰腺炎(AP)时诱导受损的腺泡细胞凋亡而不以坏死方式死亡会减轻疾病的严重程度.因此,阐明AP时胰腺腺泡细胞凋亡与疾病严重程度的关系及其机制,具有重要理论意义和临床价值.截然不同的过程和生物学现象,有着本质区别.坏死最早期的变化发生在细胞膜和细胞器,而细胞核仅有轻微的变化.这些变化导致细胞器的溶解,细胞膜的崩溃,使细胞内溶酶体酶等成分漏至细胞间隙引起炎症反应.与此相反,细胞凋亡的启动是以细胞核的变化为先导.首先细胞核内物质浓缩,随后出现细胞核的消化及细胞膜的皱折.在细胞凋亡后期,细胞降解成凋亡小体并保持膜的完整性,被邻近细胞吞噬,不会引起炎症刺激.临床及实验性AP中均发现渐进性细胞死亡的特征,传统认为AP时坏死是细胞死亡的主要方式,而凋亡引起器官继发性萎缩,并未引起人们重视.直到1995年,Kaiseretal[1]用不同方法诱导了4种大鼠的急性坏死性胰腺炎(即SAP)模型和1种急性水肿性胰腺炎(轻型胰腺炎)模型,观察到在每一种坏死性胰腺炎模型中都出现了大量坏死的胰腺腺泡细胞,却很少有凋亡细胞;水肿性胰腺炎仅有少量坏死细胞,却有大量凋亡细胞.从而认为水肿性胰腺炎未向坏死性发展可能是由于腺泡细胞凋亡的自我保护性作用,提出胰腺炎症的严重程度与胰腺细胞的凋亡率呈负相关关系的假说.相继的实验研究表明,在不同的胰腺炎模型中,通过不同的方法提前诱导胰腺腺泡细胞凋亡,可以减轻AP病情[2-3];抑制腺泡细胞的凋亡则使急性坏死性胰腺炎的发病率升高,病情恶化[4].Heetal[5]行胰腺组织活检发现,正常胰腺组织中未观察到凋亡细胞,在胰腺炎患者存在凋亡的腺泡细胞,且同病情严重程度具有一定的相关性.这些实验结果不仅证实了上述假说,而且也从另一方面解释了胰腺炎的发病机制:在起病初期,各种损伤因素导致胰腺腺泡细胞死亡.如大量细胞发生坏死,细胞内活性胰酶释放消化局部组织并引发“瀑布样”炎症反应,最终导致重度胰腺炎的发生;如受损细胞主要以凋亡方式死亡,则会减少活性胰酶的释放,避免剧烈炎症反应的发生,而表现为轻度胰腺炎.为AP的防治提供了新的思路和途径.2AP胰腺腺泡细胞凋亡机制2.1细胞凋亡调控途径细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序的死亡,包含了复杂的调控机制.细胞内外的许多信号刺激可以诱导细胞发生凋亡,如相应配体结合死亡受体如Fas、TNFR等、紫外线照射和电离辐射、抗癌药1116ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2007年4月8日第15卷第10期物、生长因子缺乏、异常表达某些特定的癌基因和抑癌基因等.尽管这些信号以及随后的反应途径多种多样,但现已公认,细胞凋亡后期的共同途径是Caspases的激活.细胞凋亡受到严格调控,在正常细胞Caspase处于非活化的酶原状态,凋亡程序一旦启动,Caspase被活化随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应,发生不可逆的凋亡.凋亡的调节包括一系列复杂的级联反应,目前研究得最多的Caspase依赖的通路主要有两条[6].其中一条称为“死亡受体通路”,死亡信号通过细胞外肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体如TNF-α,FasL/CD95L,TWEAK和TRAIL引发,并与细胞表面的死亡受体(分别是TNFR,Fas/CD95,DR3和DR4/DR5)结合传递到细胞内部,细胞内的Caspase-2,-8,-10被募集并激活,活化的Caspase-8释放到细胞质中启动Caspase的级联反应,激活下游的效应Caspases如Caspase-3,-6和-7,导致细胞凋亡.另一条称为“线粒体通路”,是由细胞内应激信号(如λ-辐射、化疗药物、病毒、细胞因子移除等)激活,在Bcl-2家族成员控制之下,诱导细胞色素C等促凋亡因子从线粒体释放到胞质,导致Caspase-9的激活,活化的Caspase-9激活Caspase-3,-6和-7等成员,导致凋亡发生.此外,还有内质网介导的凋亡通路,内质网中过多蛋白的积累或钙平衡的破坏,可以引起内质网压力和细胞凋亡,可能由Caspase-12和-7的参与导致.虽然特定的凋亡刺激可以激活三种凋亡通路中的一种,但是在某些情况下三种通路之间是相互联系的.细胞凋亡是单一性与多样性的矛盾统一体.其单一性表现为几乎所有凋亡细胞的形态与生化改变都是一致的.但同时,在不同环境、不同细胞或不同刺激的情况下,细胞从凋亡程序的启动到凋亡发生之间的过程又是不同的,因而细胞凋亡也具有多样性.因为这种多样性的存在,需要我们细致研究在具体的环境中,特定细胞发生凋亡的调控途径和影响因素,寻求科学方法解决实际问题.2.2AP胰腺腺泡细胞凋亡的机制近10a来,AP细胞凋亡的相关研究引起了人们极大的兴趣,尽管取得了一些重要进展,腺泡细胞凋亡精细的调控机制尚未完整阐明.2.2.1Fas/FasL与死亡受体凋亡通路免疫组化证实,Fas和FasL存在于正常胰腺的腺泡细胞、导管细胞及一些胰岛细胞,他们的免疫活性都很弱,其中Fas定位于细胞膜上,而FasL定位于细胞■研发前沿细胞凋亡具有复杂的调控机制,AP时腺泡细胞的凋亡涉及死亡受体通路和线粒体通路等相关基因的参与,Caspase凋亡蛋白酶发挥重要作用.深入探讨AP病理环境中腺泡细胞凋亡发生的机制,选择合适的作用耙点和治疗措施将是今后研究的重点.张桂信,等.胰腺腺泡细胞凋亡与急性胰腺炎及其治疗策略1117质内,且正常胰腺腺泡细胞和导管细胞未发现明显凋亡.研究发现[7-8],Fas/FasL系统介导了AP腺泡细胞凋亡,Fas基因缺失时可明显加重雨蛙素诱导的鼠AP病情,提示死亡受体凋亡通路在AP中扮演着重要的