细胞间的相互作用

同学们好！《没有人是一座孤岛》——约翰·多恩没有人是一座孤岛，可以自全。每个人都是大陆的一片，整体的一部分。如果海水冲掉一块，欧洲就缩小，如同一个海岬失掉一角，如同你的朋友或者你自己的领地失掉一块任何人的死亡都是我的损失，因为我是人类的一员，因此不要问丧钟为谁而鸣，它就为你而鸣。第五章细胞间的相互作用Cell-CellInteractions第一节细胞通讯—细胞间信号传递第二节细胞连接—细胞间相互黏附第一节细胞通讯—细胞间信号传递●细胞通讯的概念●细胞通讯的类型●信号分子●受体●第二信使●信息在细胞内的行程一、细胞通讯的概念cellcommunication一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生细胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。二、细胞通讯的类型直接接触细胞间接触依赖性的通讯，细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。细胞通过分泌化学信号进行通讯内分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）自分泌（autocrine）化学突触（chemicalsynapse）传递神经信号间隙连接或胞间连丝实现代谢偶联或电偶联细胞识别（cellrecognition）●概念：细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。●信号通路（signalingpathway）细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。三、细胞的信号分子signalmolecule●信号分子的概念●信号分子的类型亲脂性信号分子亲水性信号分子气体性信号分子(NO)四、受体（receptor）●受体的概念●受体的类型●受体的结构域●受体的功能●第二信使(secondmessenger)是指在胞内产生的小分子，其浓度的变化应答于胞外信号与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转导中行使功能。●第二信使的类型cAMP，cGMP，Ca2+,二酰甘油（DAG），三磷酸肌醇（IP3）●第二信使学说(secondmessengertheory)胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。五、第二信使（secondmessenger）（六）分子开关（molecularswitches）在细胞信号传导过程中,信息沿着一系列不同的蛋白质所组成的信号传导途径(signalingpathway)进行传递。在此途径中每一种蛋白质的典型作用是改变系列中下一个蛋白质的构象，由此激活或抑制下游蛋白质。细胞信号传导中蛋白构象的改变是由分子开关完成的。1.靶蛋白磷酸化和去磷酸化蛋白激酶和蛋白磷酸酶使靶蛋白磷酸化和蛋白去磷酸化,从而调节蛋白质的活性。磷酸化作用机理：改变电荷、构象，导致蛋白质活性的增强和降低。蛋白质蛋白质-P蛋白激酶蛋白磷酸酶ATPADPATPADP2.GTPase开关蛋白两种类性:异三聚体G蛋白、单体G蛋白两种状态:与GTP结合时活化的“开启”状态;与GDP结合时失活的“关闭”状态。辅助蛋白:与G蛋白结合并调节其活性鸟苷酸交换因子（GEF)：促使与G蛋白结合的GDP解离,同时G蛋白与GTP结合而活化。GTP酶促进蛋白（GAP）：促进GTP水解，G蛋白失活G蛋白信号调节子（RGS）：促进GTP水解，G蛋白失活鸟苷酸解离抑制子(GDI)：抑制GTP水解，维持活性细胞内受体:为胞外亲脂性信号分子所激活。作为基因调控蛋白的受体作为酶的受体细胞表面受体:为胞外亲水性信号分子所激活，细胞表面受体分属三个受体超家族：离子通道偶联受体（ion-channel-coupledreceptor）G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptor）酶连受体（enzyme-coupledreceptor）受体的功能域结合配体的功能域：结合特异性产生效应的功能域：效应特异性受体的功能介导物质跨膜运输(受体介导的内吞作用)信号传递二、信号转导系统及其特性●信号转导系统的基本组成与信号蛋白●细胞内信号蛋白的相互作用●细胞内信号蛋白复合物的装配●信号转导系统的特性信号转导系统的基本组成胞外信号被特异性受体所识别胞外信号通过适当的分子开关机制实现信号的跨膜转导，产生细胞内第二信使或活化的信号蛋白。信号放大受体脱敏或受体下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。信号蛋白转承蛋白(relayprotein)信使蛋白(messengerprotein)接头蛋白(adaptorprotein)放大和转导蛋白(amplifierandtransducerprotein)传导蛋白(transducerprotein)分歧蛋白(bifurcationprotein)整合蛋白(integratorprotein)潜在基因调控蛋白(latentgeneregulatoryprotein)特异性放大效应网络化与反馈整合作用信号转导系统的特性第二节细胞内受体介导的信号转导●细胞内核受体及其对基因表达的调节●NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合一、细胞内核受体及其对基因表达的调节细胞内受体蛋白的3个功能域及其作用模式类固醇激素的受体位于细胞核内类固醇激素诱导基因活化的两步反应阶段：初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，快速发生。次级反应阶段：初级反应的基因产物再活化其它基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。个别亲脂性小分子的受体位于细胞质膜上。前列腺素NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合机体内一氧化氮产生的部位:血管内皮细胞和神经细胞一氧化氮释放调节作用机制:导致酶活性的增强和cGMP合成增多，cGMP作为新的信使分子介导蛋白质的磷酸化等过程，发挥多种生物学作用。一氧化氮产生的生物学作用:（1）硝酸甘油治疗心绞痛，一氧化氮介导的信号通路，舒张血管。（2）在参与大脑的学习记忆生理过程中具有重要的作用。（3）在生理状态下，对脑血流的调节具有十分重要的作用。第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导●G蛋白偶联受体●G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路G蛋白偶联受体介导离子通道的调控离子通道偶联受体及其信号转导G蛋白偶联受体介导的离子通道及其调控Gt蛋白偶联的光受体的活化诱导cGMP-门控阳离子通道的关闭离子通道偶联的受体介导的信号跨膜传递信号途径特点：受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白。跨膜信号转导无需中间步骤。主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递。有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性。G蛋白耦联受体●G蛋白耦联受体的概念●G蛋白耦联受体的结构●异三聚体G蛋白●G蛋白耦联受体的激活以及G蛋白的活化调节●G蛋白耦联受体的进化起源与发现G蛋白偶联受体的概念是指配体—受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。“配体-受体”复合物“受体-G蛋白”复合物“G蛋白-靶蛋白”复合物异三聚体G蛋白结构Gα:具有GTPase活性，是分子开关蛋白Gβ、Gγ：形成异二聚体种类激活型:具有激活性的GSα,激活效应器蛋白活性抑制型:具有抑制性的Giα,抑制效应器蛋白活性G蛋白偶联受体的结构7个α螺旋区。α螺旋区由22-24个氨基酸残基组成。环状结构域C3对受体与G蛋白相互作用具有重要作用。N末端在细胞外。C末端胞质侧。二、G蛋白偶联受体介导的信号通路G蛋白偶联受体所介导的信号通路尊从相似的顺序:G蛋白偶联受体的激活:配体-受体复合物G蛋白的活化:受体-G蛋白复合物效应器蛋白的激活:Gα-效应器蛋白复合物第二信使系统运行反应终止二、G蛋白偶联受体介导的信号通路根据效应器蛋白的不同和效应器蛋白所产生的第二信使的类型,G蛋白偶联受体所介导的信号通路的类型有以下三种:第四节酶连受体介导的信号转导●受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路●细胞表面其他与酶连受体●细胞表面整联蛋白介导的信号转导二、细胞表面其它与酶连受体受体丝氨酸/苏氨酸激酶（TGF-β受体）受体酪氨酸磷酸酯酶受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶联系的受体两大家族：一是与Src蛋白家族相联系的受体；二是与Janus激酶家族联系的受体。信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactvatoroftranscription，STAT）与Jak-STAT途径。信号传递系统的基本组成cAMP信号通路激素→G蛋白偶联受体→G蛋白(Gα)→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录→细胞反应。六、信息在细胞内的行程例：肾上腺素受体被激活后，10-15秒cAMP骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。受体活性快速丧失（速发相）---失敏（desensitization）机制：受体磷酸化受体与Gs解偶联，cAMP反应停止并被PDE降解。两种Ser/Thr磷酸化激酶：PKA和肾上腺素受体激酶（ARK），负责受体磷酸化；胞内协作因子扑获蛋白（arrestin）---结合磷酸化的受体，抑制其功能活性（arrestin已克隆、定位11q13）。反应减弱（迟发相）---减量调节（down-regulation）机制：受体-配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，发现arrestin可直接与Clathrin结合，在内吞中起adeptors作用；受体减量调节与内吞后受体的分选有关。GPLR的失敏细胞识别——组织特异的细胞表面标记细胞连接——形成组织细胞外基质第二节细胞连接—细胞间相互黏合二、细胞连接的功能分类紧密连接(tightjunction)锚定连接(anchoringjunctions)通讯连接(communicatingjunctions)间隙连接(gapjunction)神经细胞间的化学突触(chemicalsynapse)植物细胞中的胞间连丝(plasmodesmata)一、封闭连接—紧密连接(tightjunction)1、存在部位紧密连接是封闭连接的主要形式，存在于上皮细胞之间2、紧密连接的结构紧密连接嵴线中的两类蛋白：封闭蛋白（occludin），跨膜四次的膜蛋白（60KD）claudin蛋白家族（现已发现15种以上）3、紧密连接的功能形成渗漏屏障，起重要的封闭作用隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能二、锚定连接锚定连接的分布锚定连接的类型、结构与功能锚定连接的结构组成1、锚定连接的分布在组织内分布很广泛,在上皮组织、心肌和子宫颈等组织中含量尤为丰富。通过锚定连接将相邻细胞的骨架系统或将细胞与基质相连形成一个坚挺、有序的细胞群体。2、锚定连接的类型、结构与功能(1)与中间纤维相连的锚定连接桥粒:铆接相邻细胞，提供细胞内中间纤维的锚定位点，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。半桥粒:半桥粒与桥粒形态类似,但功能和化学组成不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞固着在基底膜上,在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。2、锚定连接的类型、结构与功能(2)与肌动蛋白纤维相连的锚定连接粘合带：位于紧密连接下方,相邻细胞间形成一个连续的带状结构。间隙约15-20nm,也称带状桥粒(beltdesmosome)。粘合斑:细胞通过肌动蛋白纤维和整连蛋白与细胞外基质之间的连接方式。3、锚定连接的结构组成跨膜粘连蛋白（glycoprotein）桥粒和粘