肝功能不全患者抗菌药物剂量调整

肝功能不全患者抗菌药物剂量调整赣南医学院第一附属医院钟斌肝功能不全的分类及病因注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种能力与其重要功能相适应。指标异常程度记分123肝性脑病无1～23～4腹水无轻中度以上血清胆红素(μmol/L)＜34.234.2～51.3＞51.3血清白蛋白(g/L)≥3528～34＜28凝血酶原时间(秒)≤1415～17≥18Child-Pugh肝脏疾病严重程度记分与分级注：A级：5～6分，B级7～9分，C级10～15分肝性脑病临床分期一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。临床表现由轻到重：性格行为轻微改变精神错乱行为异常昏睡昏迷糖肽及其他类药动学特点肝功能不全剂量调整万古霉素PB55%，药物经肝脏代谢，80-90%在24h内经肾以原型排泄，少量随胆汁和乳汁排泄。可出现黄疸，肝酶升高，慎重给药：肝功能损害患者可加重功能损害替考拉宁PB90-95%，在体内很少代谢，80%以上在16内以原型经肾排出。无需调整剂量利奈唑胺PB31%，50-70%的药物在肝脏代谢，代谢物无显著活性，肾排泄率为80-85%。轻、中度肝功能不全不推荐调整剂量（Child-Pugh分级A、B级）；尚未评价重度肝功能不全者的药代动力学替加环素PB71-89%，药物不被广泛代谢，代谢产物不到给药量的10%，经胆汁和肾的排泄率分别约为59%和33%，22%的药物以原型经肾排泄。排泄途径主要为其原型及代谢物的胆汁分泌。轻、中度肝功能不全无需调整剂量；重度肝功能不全者（Child-Pugh分级C级）应慎用药并检测治疗反应，推荐剂量：静脉给药，初始100mg，随后25mgq12h举例急性重症胰腺炎患者胆红素：TBIL82.8umol/L，DBIL61.0umol/L，IBIL21.8umol/L白蛋白：ALB39.0g/L出凝血：PT16.2，INR1.38，APTT44.9，TT18.2，Fbg2.55g/L给予替加环素首剂100mg，50mgq12h指标异常程度记分123肝性脑病无1～23～4腹水无轻中度以上血清胆红素(μmol/L)＜34.234.2～51.3＞51.3血清白蛋白(g/L)≥3528～34＜28凝血酶原时间(秒)≤1415～17≥18该患者Child-Pugh分级注：A级：5～6分，B级7～9分，C级10～15分（8-11）不良反应治疗3天后早晨患者腹部及双下肢出现片状红色皮疹，PT66.7s，INR5.23，APTT测不出，TT测不出，Fbg2.99g/L说明书不良反应：APTT、PT延长，INR升高国外有文献报道[1]HerwigPieringer,BernhardSchmekal,GeorgBiesenbach,ErichPohanka.Severecoagulationdisorderwithhypofibrinogenemiaassociatedwiththeuseoftigecycline[J].AnnalsofHematology.2010,89(10):1063-1064.相关研究一项研究对10位轻度肝功能损害患者（Child-Pugh分级A级）、10位中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级B级）、10位重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级C级）与23位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布未发生改变中度肝功能损害患者（Child-Pugh分级B级）中替加环素的系统清除率减少20%，其半衰期延长23%重度肝功能损害患者（Child-Pugh分级C级）中替加环素的系统清除率减少55%，其半衰期延长43%。可能机制替加环素与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成替加环素也可抑制人体内蛋白质合成，如肝脏合成的凝血因子等肝功能损害时清除率减少55%，半衰期延长43%药物在肝脏蓄积，加重不良反应其他药物亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及哌拉西林他唑巴坦主要以原形经肾排泄，无需调整剂量，用药时需监护肝功能环丙沙星、左氧氟沙星主要经肾排泄，但严重肝功能不全需调整剂量，用药时需监护肝功能莫西沙星50%经肝胆系统排出，轻中度无需调整剂量，重度应用尚无资料头孢哌酮肝胆系统排出40%，重度时应减量罗继名,徐萍.肝功能不全患者抗菌药物的选择,中南药学,2006,4(1):73－74王明贵.肝病与抗菌药物的应用,现代实用医学,2005,17(7):385-387唑类抗真菌药药动学特点肝功能不全剂量调整氟康唑PB低，10%肝脏代谢，80%经肾以原型随尿排泄。肝功能损害慎用，肝硬化失代偿避免使用。伊曲康唑PB99.8%，主要肝脏代谢，羟基伊曲康唑活性相当。给药量的3-18%以原形随粪便排泄，低于给药量的0.03%以原形经肾排泄。无活性的代谢产物在1周内随尿液（35%）和粪便（54%）排泄。慎用，肝硬化患者生物利用度降低，半衰期延长，调整剂量。伏立康唑PB58%，主要肝脏代谢，N-氧化物，在血浆中约占72%，少于2%的药物以原形随尿排出，还可经胆汁排泄，但程度不明。AB级6mg/kg,q12h,给两次维持2mg/kg,q12h，C级避免使用，或评估受益风险后，2mg/kg,q12h棘白菌素类药动学特点肝功能不全剂量调整卡泊芬净PB97%，主要在肝脏和血浆中清除，N-乙酰化和水解缓慢代谢，影响本药血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。用药27日后，肾脏和粪便的排泄量分别占给药总量的41%和35%，其中少于10%的药物以原形尿排。A级无需调整剂量B级70mg首剂，35mg/d维持C级首剂及维持均35mg/d米卡芬净PB99%，肝脏代谢，给药量的15%以原形经肾排泄，71%粪便排泄。有研究提示，B级对本药的清除率增加，但此药动学改变可能不具临床相关性，提示不必调整剂量，至少起始用药不必，但应考虑监测血药浓度及肝功能；C级尚无资料，应避免使用两性霉素BPB91-95%，药物在体内经肾缓慢排出，每日有给药量的2-5%以原形排除，7日内有给药量的40%随尿排泄，停药后药物随尿液排泄至少持续7周。可致肝毒性及黄疸，肝功能减退者更易致肝毒性，严重肝病者禁用。无需调整剂量问题肝移植病人常规使用卡泊芬净预防真菌感染，首剂70mg，50mg/d维持如何评估患者肝功能？是否需要调整用药剂量？LeonorPeriáñez-Párraga,IciarMartínez-López,PereVentayol-Bosch,FrancescPuigventós-LatorreandOlgaDelgado-Sánchez，Drugdosagerecommendationsinpatientswithchronicliverdisease，REVESPENFERMDIG2012;104(4):165-184谢谢