药物毒理学.

药物毒理学中国医科大学药学院药物毒理学教研室第二章毒物的处置与毒代动力学蔡际群教授2第一节毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物3被动转运(passivetransport)特点：顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象绝大多数毒物按此方式通过生物膜4体液pH对毒物被动转运的影响pKa：弱酸或弱碱类毒物在50%解离时的溶液的pH值。Ka=[H+][A][HA]pKa=pH-log[A][HA][A][HA]10pH-pKa=酸性碱性pKa-pH5膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性毒物pKa=5.4分子型离子型毒物总量（分子型+离子型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.00016主动转运(activetransport)特点：逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散(faciliteddiffusion)特点：不需要能量，有饱和性7特殊转运(specializedtransport)内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）8主要影响毒物通过细胞膜的因素药物的脂溶性膜面积与厚度毒物的浓度差局部血流量9（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的pH6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）一、吸收（absorption）10胃肠道血液（二）经肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km鼻咽支气管肺泡毒物11（三）经皮肤吸收成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）12毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。二、分布distribution（一）分布容积distributionvolume体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution))/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量C：平衡时血药浓度药物（毒物）在人体内的分布情况区域总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆4.53333总细胞外液201471总体液553826组织结合------0～25141.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）•可逆•影响转运、无药理活性•不同药物与血浆蛋白结合率不同•药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）15unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible16与血浆蛋白结合率比较高的药物95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪90%but95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠172.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子183.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物19（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径三、生物转化Biotransformation1.药物代谢的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等212.药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活、毒性降低极性增加③产生毒性代谢物22专一性酶如ChE,MAO等非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：23CYP2D6家族亚家族酶1）细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。24Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO2e¯e¯2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）25药物（毒物）RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+26常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟27Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂四、排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁291.经尿液排泄①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）30尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环31肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。32经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。33第二节毒代动力学Toxicokinetics在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。34第三节动力学模型(Kineticmodel)动力学模型经典动力学模型ClassicalTtoxicokinetics生理动力学模型Physiologicaltoxicokinetics35房室概念和房室模型：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment)（一）经典动力学模型ClassicalTtoxicokinetics36一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除kt0teCC一室模型计算公式：37二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除38二室模型计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度:分布速率常数:消除速率常数B相外延至纵轴的截距A实测浓度和相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-/2.303A+B39一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。4040一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)41零级一级零级对数浓度一级浓度42一级消除动力学数学表达公式tkCCt30320.lglgkt0teCCkCdtdC1ktCCt0lnlnkkttCCkt693.02lnlnln2/1043一级消除动力学特点：•消除速率与血药浓度有关，属恒比消除•有固定半衰期•如浓度用对数表示则时量曲线为直线44零级动力学(zero-ordereliminationkinetics)0级消除动力学数学表达公式0级消除动力学特点：•消除速率与血药浓度无关，属定量消除•无固定半衰期•血药浓度用真数表示时量曲线呈直线45(二)生理毒代动力学模型生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。46生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息2.许多数学方程较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。47一房室模型药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration时间（分）血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射一、一次给药48hrsPlasmaconcentration峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）AUC曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areau