肝癌肝切除术疗效的评估及改善-沈锋-2009CSCO年会

肝癌肝切除术疗效的评估及改善沈锋吴孟超上海东方肝胆外科医院肝癌肝切除术的现状肝切除术仍是目前肝癌主要治疗方法远期生存率不高，根治性切除术后的5年复发率60%，辅助治疗疗效尚待证实手术预后的判断缺少精确方法,评估指标尚不统一正确评估疗效及判断预后对于改善手术的效果、验证辅助治疗的作用至关重要内容概要疗效评估的主要指标疗效预测的基本方法疗效改善的可能途径内容概要疗效评估的主要指标疗效预测的基本方法疗效改善的可能途径肝癌临床疗效评估的主要分层变量人口统计学及流行病学－原发肝脏疾病（肝硬化、肝脂肪变）－病因（HBV，HCV，酒精，含铁血黄素沉积症…）肿瘤描述－影像学特征：大小，数目，血管浸润，肝外转移－甲胎蛋白,血清标志物－辅助治疗临床试验中应纳入的其它病理学特征分期系统－BCLC、TNM肝功能－胆红素，转氨酶，白蛋白等实验室指标－Child-Pugh分级－MELD评分一般状况－ECOG功能状态评分，疼痛，全身症状MELD：终末期肝病模式评分；ECOG=东部肿瘤协作组肝癌肝切除术疗效评估的主要指标总生存期（Overallsurvival,OS)至复发时间（Timetorecurrence,TTR）至局部复发时间（Timetolocalrecurrence）癌症相关死亡（Cancer-specificdeath)无疾病生存期（Diseasefreesurvival,DFS）肝癌肝切除术疗效的评估在评估疗效之前，需根据主要指标对患者进行合理分层目前肝癌的治疗模式主要是外科综合治疗，因此以生存时间延长为基础的标准更适合疗效的评估总生存时间（OS）为了突出对于肝癌根治切除的评价，应该在屏蔽其它非肿瘤因素的基础上评价疗效至复发时间（TTR）vs无疾病生存时间（DFS）内容概要疗效评估的主要指标疗效预测的基本方法疗效改善的可能途径疗效预测的基本方法依据临床病理因素预测单,多因素分析（independentfactors）评分系统分期系统依据分子标签预测癌vs癌周RNAvs蛋白干细胞微环境…影响肝切除术疗效的临床病理因素宿主因素－原发肝脏疾病（肝硬化，肝脂肪变…）－病因（HCV，HBV，酒精...）.病理因素－体积、数目、血管侵犯、包膜…临床因素－肝脏功能：胆红素、转氨酶、白蛋白…－肝硬化程度：血小板、腹水、食道静脉曲张、脾大、肝性脑病…－甲胎蛋白、γ-GT…利用单个因素及评分预测疗效——血管侵犯大体癌栓微血管癌栓大体癌栓12.8%微血管癌栓74.1%OverallsurvivalRecurrence肝切除术后的疗效与肿瘤血管侵犯的程度呈正相关None：无血管浸润Micro：微血管侵犯Macro：大体癌栓OverallsurvivalRecurrenceOverallsurvivalRecurrence根据微血管癌栓的病理评分2分：癌栓侵犯血管壁肌层和距包膜1cm的微血管癌栓1分：出现两种情况之一0分：无上述两种情况肝切除术后的疗效与微血管癌栓评分的高低呈正相关RoayaieS,Gastroenterology,2009,137:850根据肝癌血管侵犯的病理表现进行分级A：无血管侵犯—预后最好B：微血管癌栓—随着评分增加，预后变差，B3级与C级预后相同C：肉眼癌栓—预后最差通过血管侵犯程度单个因素可对肝切除疗效进行预测RoayaieS,Gastroenterology,2009,137:850利用单个因素预测疗效——术前AFP水平OneMinusSurvivalFunctions复发时间月140120100806040200-20OneMinusCumSurvival1.0.8.6.4.20.0-.2AFP2522-censored11-censoredTimeafterresection（month）RecurrenceSurvivalFunctions生存时间40003000200010000-1000CumSurvival1.21.0.8.6.4.2AFP2522-censored11-censoredTimeafterresection（day）Survival＞20ng/ml≤20ng/ml1:1病例对照研究结果：术前AFP阴性组患者的TTR显著长于术前AFP阳性组，AFP是影响术后复发的独立预后因素P=0.045P=0.4581998年2月至2001年7月，n=196，EHBH根据TNM分期和AFP浓度分层比较TTRAFP水平（ng/ml）≤20v20≤400v400≤1000v1000分期TTR(median)PTTR(median)PTTR(median)PTNMⅠ22.7v25.70.45824.9v18.30.95024.6v15.60.761TNMⅡ13.9v6.10.00213.6v4.90.01712.7v3.70.026TNMⅢa3.6v2.40.1176.6v2.00.2333.6v1.90.507OneMinusSurvivalFunctions复发时间月140120100806040200-20OneMinusCumSurvival1.0.8.6.4.20.0-.2AFP连续4分级44-censored33-censored22-censored11-censoredTNMⅡRecurrenceP=0.008≤2020-400400-1000＞1000AFP水平仅与TNMⅡ期患者术后复发时间相关，并且400ng/ml可能作为判断肝癌术后复发危险性的关键浓度点1998年2月至2001年7月，n=196，EHBH单个因素预测肝癌术后疗效方法简单、实用性强选择常见、对于肝癌外科预后可能具有较大影响作用的因素，如血管侵犯,肿瘤多发…为获得较佳的灵敏度和特异性，需在特定的患者中进行预测常见的肝癌分期系统分期系统肿瘤数量/大小侵袭血管组织学分级肝脏功能*肿瘤转移肿瘤症状治疗建议TNMOkudaJISSCLIPBCLCCUPITNM=肿瘤-区域淋巴结-转移;JISS=日本综合分期系统JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌评分系统CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞罗那临床分期;CUPI=香港中文大学预后指数ChineseUniversityPrognosticIndexBCLC分期系统及治疗策略极早期(0)PS0,CPA早期(A)PS0,CPA-B中期(B)PS0,CPA-B晚期(C)PS1-2,CPA-B终末期(D)PS2,CPCHCC随机对照试验（50%）中位生存时间11-20月对症(20%)生存期3月治愈性治疗（30％）5年生存率40%-70%肝移植RF/PEI切除术伴随疾病有无≤3个结节,≤3cm上升正常单发结节,2cm门脉压力/胆红素单发结节多结节,≤3cmTACE多个肿瘤门脉转移,N1,M1新药：索拉非尼B期手术切除疗效？？BCLCB期肝癌的肝切除术疗效分析TorzilliG,ArchSurg,2008,143:1082OverallsurvivalDisease-freesurvivalHepaticdisease-freesurvivalP=0.24P=0.85P=0.79BCLCB期的患者，如肝功能代偿良好，通过术中B超引导手术操作，肝切除术治疗可能获得优于TACE的疗效1-YearB期：85%C期：80%1-YearB期：75%C期：66%1-YearB期：85%C期：77%TorzilliG,ArchSurg,2008,143:10821年9.7%3年40.9%5年58.6%10年64%1年80.5%3年50.7%5年41.1%10年27.4%BCLCB期肝癌患者行肝切除术的疗效1998年2月至2001年7月，n=545，EHBH影响BCLCB期肝切除术疗效的危险因素1998年2月至2001年7月，n=545，EHBH术前AFP水平高、肿瘤直径大、数目多于3个、包膜不完整、切缘过窄是影响B期肝癌切除术疗效的危险因素危险因素复发总体生存P值HR(95%CI)P值HR(95%CI)甲胎蛋白400v≥400ng/mL0.0101.419(1.0861.855)0.0471.246(1.0031.548)肿瘤直径10v≥10cm0.0011.796(1.3582.375)0.0011.562(1.2371.974)肿瘤数目≤3v30.0031.539(1.1542.053)0.0251.319(1.0361.679)切缘≥1v1cm0.0151.474(1.0772.017)0.0011.736(1.3432.244)包膜完整v不完整0.0141.424(1.0751.885)0.0011.586(1.2621.993)分期系统预测肝癌术后疗效BCLC系统是目前相对较全面的分期体系BCLC0/A期肝切除术疗效好；B期需控制癌结节体积数目，单个结节＞5cm，数目≤3个者亦可获得相对满意的手术疗效尚需通过更多RCT研究评价分期系统对肝切除术疗效的预测能力依据分子标签预测肝癌切除术后疗效已报道的分子标签较多，但缺少确实可用于临床预测的分子针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少尚未对所报道的分子进行合理的优化、组合Aspartyl-(asparaginyl)-β-hydroxylase(AAH)高表达影响肝切除术疗效2004年1月至6月，n=281，EHBHAAH高表达的患者肝切除术疗效差TTROS2004年1月至6月，n=281，EHBH1:AAHLoBCLC0-A;2:AAHLoBCLCB;3:AAHLoBCLCC;4:AAHHiBCLC0-A;5:AAHHiBCLCB;6:AAHHiBCLCC1:AAHLoTNMⅠ;2:AAHLoTNMⅡ;3:AAHLoTNMⅢ;4:AAHHiTNMⅠ;5:AAHHiTNMⅡ;6:AAHHiTNMⅢBCLCTNM对于早期肝癌(BCLC0-A和TNMⅠ期),AHH表达水平预测切除术疗效的表现更佳TTROS2004年1月至6月，n=281，EHBH分子标签预测肝癌术预后预测指标应具体针对肝癌发生和侵袭的不同信号通路，与预后极强相关性简便易测，价廉可推广通过血清检测具有更高的应用价值内容概要疗效评估的主要指标疗效预测的基本方法疗效改善的可能途径改善肝癌肝切除术疗效的方向3P理念：Prevention—预防Prediction—预测PersonalizedMedicine—个体化治疗预测的目的：筛选高危者，进行个体化治疗改善肝癌肝切除疗效适应证的合理掌握术后抗复发治疗的加强规范化和个体化的平衡影响肝癌外科适应证的主要因素肿瘤病理－侵袭性与肝内主要结构的关系残余肝脏的代偿能力术者的经验及其他支撑条件肝癌术后抗复发治疗的措施全身化疗（12%）免疫治疗（18%)放射治疗(18%)其它方法(14%)区域性治疗（38%）目前还未建立规范化的术后抗复发措施，术后辅助治疗的作用值得深入探讨辅助性TACE的作用(n=721,1996.2-2001.12,EHBH)TACE组与对照组的肿瘤病理特征辅助性TACE的作用(n=721,1996.2-2001.12,EHBH)TACE组与对照组的术中和术后情况辅助性TACE的作用TACE组与对照组的术后复发情况TACE(n=145)Control(n=576)P＜0.001TACE(n=145)Control(n=576)P＜0.001辅助性TACE能有效提高肝癌术后的总体及无瘤生存率术区125I粒子植入抗复发的前瞻性研究(n=68,2000.7-2004.6)Time(months)12010896847260483624120CumSurvivalofrecurrence.8.6.4.20.0GROUP125IControlTime(months)12010896847260483624120Prob