单纯疱疹病毒感染

单纯疱疹病毒感染简阳市人民医院新生儿科张林内容•病原学•发病机制•流行病学•临床表现•诊断•治疗•预后疱疹病毒概述•疱疹病毒科病毒在自然界中广泛分布，目前在自然界中已经分离鉴定出大约２００多种感染不同宿主的疱疹病毒，这些疱疹病毒感染的宿主非常广泛，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物以及鱼类。虽然目前在不同宿主中鉴定出来的疱疹病毒种类数量繁多，但这些疱疹病毒的核心组成结构基本相似，都有一个由双链ＤＮＡ基因组+衣壳+被膜+包膜组成。•（对细胞感染过程基本相似）疱疹病毒ＤＮＡ合成和核衣壳组装发生在细胞核中，病毒体加工和成熟在细胞质中进行，新的病毒产生和释放最终导致宿主细胞死亡。•人疱疹病毒α疱疹病毒：单纯疱疹病毒１型（ＨＳＶ－１）、单纯疱疹病毒２型（ＨＳＶ－２）与水痘带状疱疹病毒（ＶＺＶ）β疱疹病毒：人巨细胞病毒（ＨＣＭＶ）、人疱疹病毒６型（ＨＨＶ－６）与人疱疹病毒７型（ＨＨＶ－７）γ疱疹病毒：ＥＢ病毒和人疱疹病毒８型（ＨＨＶ－８，又名ＫＳＨＶ即卡西波肉瘤相关疱疹病毒）α亚科病毒其宿主范围广，复制周期短，繁殖速度快，是一类溶细胞性感染的病毒，多潜伏在感觉神经节内；β亚科病毒，该亚科病毒的宿主范围窄，在细胞培养中复制缓慢，繁殖周期长，受感染细胞变大形成巨细胞，病毒在淋巴细胞内潜伏感染，也可潜伏于分泌腺、肾脏或其他组织；γ亚科病毒，主要感染淋巴细胞并长期潜伏，大多不引起溶细胞性病变EBV、KSHV感染与某些肿瘤发生有关病原学•单纯疱疹病毒属于疱疹病毒科α亚科其形态为直径的球体（120-150nm），由线状双链DNA（约160kb）、衣壳、被膜及包膜等组成。•复制周期短、繁殖速度快。•按照血清型分为型Ⅰ型和Ⅱ型。•Ⅰ型主要侵犯上部躯干、头和颈部和Ⅱ型主要侵犯腰部以下（但新生儿两型间临床表现无区别，特别是宫内和围生期感染者）单纯疱疹病毒结构模式图电镜下单纯疱疹病毒HSV低温乙醚、氯仿、乙醇、甲醛、各种氧化剂、热、紫外线不敏感敏感发病机制•单纯疱疹病毒的感染分为急性感染、潜伏感染以及复活感染。(潜伏感染、裂解性感染两种形式)发病机制•HSV感染上皮细胞后,进行复制,引起细胞发生病变直至裂解死亡。与此同时,部分病毒沿轴突上行至神经节潜伏,在神经元细胞中建立潜伏感染。潜伏期的HSV在宿主细胞中不进行复制,但过度劳累或免疫力下降等因素可以将潜伏的HSV病毒激活,导致病毒迁移至上皮细胞造成再次感染,这是造成HSV反复感染的主要原因发病机制侵犯局部皮肤、粘膜经逆行感觉神经至神经节内神经元中枢神经系统感染多脏器播散性感染（中枢神经系统、肺、肝、肾上腺、皮肤、眼、口腔）局部皮肤、粘膜（皮肤、口腔、生殖器）原发感染潜伏感染（持续终生）复发复发复发逆轴突？宫内、围生期感染预后极差发病机制•细胞感染机制：病毒通过黏附、包膜表面蛋白与细胞受体识别、膜融合等来完成了单纯疱疹病毒入侵细胞的过程在细胞中病毒的通过核孔转移到细胞核，在核中完成子代的复制以及编码所需蛋白的转录，新病毒装配后出核膜新装配病毒在胞质成熟（形成被膜及包膜）胞吐出细胞。HSV感染复制过程1：病毒吸附与侵入；2：病毒核衣壳转运至细胞核；3：病毒基因在核内表达；4：病毒基因组复制；5：病毒核衣壳组装；6：核衣壳成熟；7：包膜形成；8：成熟病毒颗粒释放；α-proteins极早期蛋白，β-proteins早期蛋白，γ-proteibs晚期蛋白•病毒的吸附、侵入：目前发现ＨＳＶ进入细胞可能有两种主要途径。Ⅰ：通过病毒包膜上糖蛋白与细胞表面特异性受体结合后发生融合，细胞膜包裹病毒后介导病毒进入细胞。gB和gC识别并结合细胞膜上的糖胺聚糖，特别是细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖；gB，gD，以及gH-L形成的四聚体Ⅱ：细胞内吞蛋白介导的途径进入细胞HSV进入细胞过程图示•病毒的入核、基因转录启动、病毒组装和出核：（入核过程）病毒进入细胞，包裹病毒颗粒包膜结构脱去，剩下被膜结构包裹的病毒核心部分沿着细胞微管蛋白转运到细胞核，将病毒基因从核孔处释放进入细胞核内。（基因转录启动）病毒包膜中VP16蛋白招募细胞内转录相关蛋白因子：hostcellfactor1(HCF1),octamerbindingprotein1(Oct-1,八聚物结合蛋白),lysinespecificdemethylase1(LSD1，赖氨酸特异性脱甲基酶)，至病毒即早期基因启动子区帮助HSV即早期基因的起始转录，并最先表达合成出病毒即早期蛋白IPC0，IPC0破坏阻遏复合物，推进DNA转录进行。α、β蛋白非结构蛋白，调节转录过程，γ蛋白为结构蛋白组成子代DNA以及衣壳。HSV转录启动与VP16相关的分子基础VP16招募HCF1、Oct1启动转录，翻译出即早蛋白ICP0，IPC0破坏阻遏复合体（LSD1、HDAC1或HDAC2、CoREST共同组成）促进转录进行VP16在启动转录中的重要作用促进转录进行•病毒颗粒出核成熟病毒颗粒（包膜、被膜形成，具有感染性）出胞•病毒在细胞中的整个复制周期时间约为18-20小时发病机制中的疑问•一、该病毒如何在侵入机体的感染处成功阻断机体的天然免疫防御而大量复制；•二、该病毒如何成功的躲避机体的免疫系统清除并在神经元细胞中中潜伏下来保持沉默；•三、潜伏状态下该病毒是如何被激活并再次发生裂解细胞感染HSV潜伏感染与激活流行病学•传播方式：密切接触、感染性分泌物接触、皮肤粘膜、性接触•易感人群：人群普遍易感，重症发生与免疫功能低下患者（新生儿、接受器官移植者、免疫抑制治疗等）•流行时间：无明确流行季节•据世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)统计发现,截至2012年,全球50岁以下人口中,约有2/3人数感染过HSV-1,而在15-49岁人群中,有超过5.5亿人感染过HSV-2。•各年龄段HSV感染特点：据国外资料显示：新生儿感染率0.2%（HSV-2）（无症状病毒激活孕妇）新生儿感染率3%（HSV-2）5岁儿童（社会经济条件差）40-60%感染HSV（其中90%为HSV-1）成人（社会经济条件差）HSV-1感染率75-90%HSV-2感染率60%；青春期开始，性活动增加导致HSV-2感染率增加，侧面说明其传播途径•Assuminganincidenceof1in5000deliveriesandthatintrauterinediseaseaccountsfor5%ofallneonatalcases,thenintrauterineinfectionoccursin1in100,000deliveries.•孕妇往往发生HSV-2激活或病毒逃逸•国外研究：1/5孕妇已感染过HSV-2，通常无临床表现；1/10孕妇在孕期接触无症状HSV-2性伴侣而感染。病理学•通常侵犯皮肤表层细胞，但播散性感染可引起多脏器损害（脑、肝、肺、心、肾上腺、皮肤等）。典型病理表现：皮肤出现水疱，粘膜出现表浅溃疡，细胞水肿，形成多核巨细胞，可见核内、胞质包涵体。临床表现•皮肤、粘膜病变•急性疱疹性龈口炎•复发性口腔炎和唇疱疹•疱疹性湿疹•眼部感染•生殖器疱疹•中枢神经系统感染•先天性和围生期感染•免疫缺陷个体的HSV感染皮肤、粘膜病变•红色皮肤基础上聚集的几个薄壁的水疱，7-10天内破溃、生痂、愈合，可有轻度不适或烧灼感。急性疱疹性龈口炎•1-3岁常见•口痛、流涎、拒食、口臭、发热（可达40℃）•口腔粘膜疱疹，伴伪膜、龈齿炎，常见位于舌与颊粘膜，常伴下頦淋巴结肿大。•病程4-9天复发性口腔炎及唇疱疹•口腔部皮肤—粘膜连接处水疱，伴疼痛、刺痛、痒•常全身无症状•病程3-7天疱疹性湿疹•湿疹基础上的HSV广泛感染•皮肤湿疹范围内出现大片水疱•高热7-10天•可继发细菌感染（葡萄球菌、链球菌）眼部感染•结膜炎、角膜炎、角膜结合膜炎•严重或反复感染可形成角膜瘢痕，影响视力生殖器疱疹•排尿困难，会阴红肿，疱疹，浅表小溃疡。局部淋巴结肿大伴压痛，可有发热。中枢神经系统感染•脑炎、脑膜炎表现•脑脊液病毒核酸阳性•超过半数遗留神经系统后遗症免疫缺陷个体的HSV感染•局限性、慢性皮肤粘膜病变•播散性疾病先天性感染•先天性感染（占所有新生儿HSV感染的5%），后果严重•出生时或生后不久出现的水疱样皮疹、IUGR、皮肤溃疡、肝脾大•伴随先天畸形（60%）、脉络膜视网膜炎（40-50%）、小眼畸形（25%）、颅内钙化（15%）•脑损害：脑坏死、脑萎缩、视神经萎缩出生时或出生后HSV感染•播散性HSV感染，死亡率80%•CNSHSV感染，死亡率15%•局限于皮肤、眼、口腔的HSV感染（SEM病）播散性HSV感染•多脏器损害•脓毒症表现tudy/CaseType*SkinCNS†OcularStudy/CaseTypeSkinCNSOcularMitSchell(1963)1+++Bendon(1987)28+Sieber(1964)2++Bendon(1987)+Sieber(1964)++Beck(1987)292++Schaffer(1965)3+++Parish(1989)302++Guha(1968)4+Rabalais(1991)312++Hovig(1968)5+Rabalais(1991)2++Hovig(1968)+Garland(1991)321+Hovig(1968)+Garland(1991)1+++South(1969)62+++Gray(1992)332+++Hagler(1969)72++Gray(1992)2+++Strawn(1973)81+Sarkell(1992)342++Florman(1973)91+Mansour(1993)352+++Montgomery(1973)102++Hyde(1993)362++Hutchison(1975)111++Cliff(1997)372+Chalhub(1977)122+++Anderson(1999)38+++Komorous(1977)132+++Chaterjee(2001)392++Komorous(1977)2+++Barefoot(2002)402++VonHerzen(1977)142+++Vasileiadis(2003)41++Dublin(1977)15Lee(2003)422++Walpole(1979)16+Johansson(2004)432+++Hain(1980)17++Bedolla(2004)442+Honig(1982)181++Diguet(2006)451+Honig(1982)2+Duin(2007)462++Karesh(1983)19++Tornhage(2007)472++Tomer(1983)202+Dubois-Lebbe(2007)481Monif(1985)212++Dunlavy(2008)492++Harris(1986)222++Malik(2008)502++Beers(1986)23+++Koch(2009)512++Reynolds(1986)242+++Koch(2009)++Christie(1986)252++Baylor1+++Suh(1987)262+++Baylor2+++Glover(1987)271+Baylor2+++新生儿HSV感染“三联征”ClinicalSpectrumofIntrauterineHerpesSimplexVirusInfectionClinicalManifestationNumber(%)Cutaneous61(95)InitialskinlesionVesiculobullous（囊疱）35Erosion/ulceration（侵蚀、溃疡）10Pustular（脓疱）7Erythematous（红斑）6Plaqueorhypopigmentedscar（色素减退）3Centralnervoussystem43(67)Calcifications（钙化）19Porencephaly/encephalomalacia（脑穿通、