乳腺癌GnRH-a使用常见的临床问题

乳腺癌GnRH-a使用常见的临床问题交大二附院肿瘤科刁岩1.OFS获益的人群有哪些？2.可否在化疗期间使用？3.化疗后什么时候开始使用？4.OFS+AI的内分泌治疗方案，OFS多久后联合AI?你问我答卵巢功能抑制共识徐兵河,等.中国癌症杂志.2016;26(8):712-720.低危中危a高危b他莫西芬OFS+AI/他莫西芬激素受体阳性的早期乳腺癌推荐中危和高危患者应用OFS联合AI/TAM乳腺癌风险类别自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变OFS+AI/TAM是高危或接受辅助化疗的中危患者的标准治疗方案中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志,2017;27(9):695-760.OFS获益人群：高风险患者接受辅助化疗的中度风险患者抗癌协会2017CSCO2018V1NCCN2018V1显著降低早期乳腺癌复发、死亡风险EarlyBreastCancerTrialists’CollaboraliveGroup(EBCTCG).Lancet2005;365:1687-1717复发率（%）乳腺癌死亡率（%）47.3%51.6%对照组(无OFS)OFS组*43.5%40.3%15年绝对获益4.3%Log-rank2P=0.0000115年绝对获益3.2%Log-rank2P=0.004年复发风险17%年乳腺癌死亡风险13%EBCTCG荟萃分析（N=7601）*:卵巢切除/卵巢抑制TEXT和SOFT研究设计入组：03年11月-11年4月•绝经前HR+•手术后≤12周•计划OFS•无或计划化疗•绝经前HR+•手术后≤12周•未化疗或•化疗后≤8个月内仍处于绝经前状态随机分组随机分组他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年他昔莫芬×5年他昔莫芬+OFS×5年依西美坦+OFS×5年联合分析中位随访9年OFS:卵巢功能抑制SuppressionofOvarianFunctionTRIAL(SOFT，N=3066)TamoxifenAndEXemestaneTRIAL(TEXT，N=2672)T+OFST事件数患者数事件数患者数HRP值所有患者167101520810180.009随机时年龄35岁35-3940-4445-4950+3040434014121184311301983756544219112203307305910.82淋巴结状态Pn0pN+1-3pN+4+735341662257961036441112258980.63肿瘤分级123未知29785732665182121934101694276492228220.66HER2状态阴性阳性未知14716486811928168319860117410.04SOFTDFS：亚组分析T+OFS更优T更优0.40.50.761.01.52.0不同年龄亚组的治疗疗效(HER2-阴性)E+OFST+OFSHR8年DFS差异事件患者事件患者E+OFST+OFS所有患者2502011350202488.1%82.7%+5.4%随机时的年龄35岁381805417076.92%68.7%+8.2%35-39岁633337732082.7%75.6%+7.1%40-44岁7264110666288.6%83.8%+4.8%45-49岁586578769591.9%87.4%+4.5%50+192002817792.6%86.2%+8.4%E+OFS更优0.40.50.701.01.52.0E+OFST+OFSHR8年DRFI差异事件患者事件患者E+OFST+OFS所有患者1442011209202493.0%89.6%+3.4%随机时的年龄35岁301804017082.5%74.9%+7.6%35-39岁423335832088.1%82.5%+5.6%40-44岁396415966293.5%90.7%+2.8%45-49岁276574469596.3%93.7%+2.6%50+6200817797.9%95.3%+2.6%E+OFS更优0.40.50.701.01.52.0T+OFS更优T+OFS更优DFSDRFI11SOFT5年化疗亚组OSFrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）•5年BCFI绝对获益：4.5%(T+OFSvsT)•5年DFSFrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46(SupplementaryAppendix).SOFT5年化疗亚组BCFI&DFS•11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗SOFT5年35岁亚组患者BCFISOFT8年整体人群DFSTT+OFST+OFS4.2%E+OFS7.0%随机分组后时间(年)患者事件8年%HR(95%CI)vsT1018101520816778.983.20204080100无病生存期(%)12453606789TT+OFSE+OFSE+OFS101414385.90.76(0.62-0.93)P=0.0090.65(0.53-0.81)OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦SOFT8年化疗组OSTOFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦SOFT8年整体人群OSOFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦8年DFST8年DFST+OFSHR:T+OFSvsT8年DFSE+OFSHR:E+OFSvsT所有患者78.9%83.2%0.76(0.62-0.93)85.9%0.65(0.53-0.81)未化疗87.4%90.6%0.76(0.52-1.12)92.5%0.58(0.38-0.88)既往化疗71.4%76.7%0.76(0.60-0.97)80.4%0.68(0.53-0.88)35岁(n=350)64.3%73.0%0.66(0.41-1.07)77.4%0.52(0.31-0.87)SOFT8年整体人群DFSOFS+TAMvsTAM显著改善总人群的DFS,OS!OFS+AIvsOFS+TAM进一步改善所有亚组人群的DFSOFS+TAM/AI显著降低35岁患者的复发风险达34%-48%(绝对获益8.7%-13.1%)化疗与否不影响OFS的选择：未化疗组-3.2%，既往化疗组-5.3%辅助OFS+是HR+早期绝经前乳腺癌的标准内分泌治疗2.GnRha药物可否在化疗期间使用？你问我答GnRha药物的作用：•1.卵巢功能保护•2.内分泌强化治疗20-44岁乳腺癌比例12%有生育要求者比例50%会因生育要求改变治疗决策29%JAMAOncol2016;2(1):65–73中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。JClinOncol2013;31:2500-2510中国癌症杂志2013;23(8):561-569乳腺癌与生育需求欧美数据Chemotherapy-inducedamenorrheaandtheresumptionofmenstruationinpremenopausalwomenwithhormonereceptor-positiveearlybreastcancerThesubjectsconsistedof101patients(medianage45years).CIAoccurredin97(96%)patientsand40patientsresumedmenstruation.Inallpatientsaged≤39yearsmenstruationrestarted,whereasinallpatientsaged≥50years,menstruationdidnotrestart.Forthepatientswhoresumedmenstruation,theyoungerthepatients,thesoonermenstruationtendedtorestart.Theresumptionofmenstruationoccurredwithin1yearforyoungerpatientsagedaround30years,butforthoseaged≥35years,60%ofcasestookaround2–3yearsforresumption.September2017,Volume24,Issue5,pp714–719化疗致卵巢功能早衰化疗致卵巢功能早衰的原理•化疗损伤相对成熟的卵泡使激素水平下降•负反馈升高的FSH继续促进原始卵泡成熟•化疗继续破坏发育成熟的卵泡•卵巢储备被耗竭•女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的NatMed2011;17,1562-1563FSHGnRHa保护卵巢功能的其他可能机制促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢血流灌注量，从而减少卵巢接触的化疗药物量，最终降低化疗对卵巢功能的损害GnRHa对卵巢的直接保护作用：可能上调抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，从而减少卵巢细胞的凋亡，这个保护作用不依赖于促性腺激素分泌不足的环境GnRHa能保护卵巢种系干细胞McDonaldWadeS,etal.Oncology2008;75:192-202.GnRH-a卵巢保护机制•GnRH激动剂是天然GnGH活性的50-100倍与垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然GnRH无受体与之结合；•下调GnRH受体,耗竭FSH和LH,最终降低E2；•其它机制（抗凋亡）。NatMed2011;17,1562-1563GnRH-aGnRH激动剂代表药物：戈舍瑞林亮丙瑞林曲普瑞林达菲林GnRH-a卵巢保护机制化疗不加GnRH-a•化疗损伤相对成熟的卵泡•FSH继续促进原始卵泡成熟•化疗继续破坏发育的卵泡•卵巢储备被耗竭GnRH-a后化疗•GnRH-a耗竭FSH•FSH低水平不使卵泡发育•原始卵泡受化疗损伤小•GnRH-a撤退后卵泡发育恢复NatMed2011;17,1562-1563GnRH-a卵巢保护相关研究研究样本量药物年龄化疗后主要终点间隔结果Badawyetal.200978Gos30(18–40)6-8月+ZORO.2011HR-63Gos37(26–47)5-8月-PROMISE-GIM6.2011HR-+281Tri39(24–45)12月+Munsteretal.2012HR-+49Tri39(21–44)24月-Elgindyetal.2013100Tri33(18–40)12月-POEMS.2015HR-257Tri38(25–49)24月+ACGO.2017HR-+227Gos38(25–51)24月+1.FertilSteril2009;91:694-6972.JClinOncol2011;29:2334-23414.JClinOncol2012;30:533-5385.ObstetGynecol2013;121:78–866.NEnglJMed2015;372(10):923–9327.AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）3.JAMA2011;306:269-276GnRH-a卵巢保护相关研究PROMISE-GIM6研究•比较化疗与化疗+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）•绝经前m=39岁（24-45）•I–III期乳腺癌•HR+/-乳腺癌•化疗前6周月经正常•排除：既往放化疗、近5年患其它恶性肿瘤随机(N=281)化疗+曲普瑞林化疗•化疗方案：CMF、蒽环类+/-泰素的方案•曲谱瑞林应用：3.75mgIMQ4W，化疗前至少一周起至末次化疗前•主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率）--定义：1.化疗后闭经满1年；