中药注射剂的合理使用

刘效栓甘肃省中医院8月23日背部8月25日背部8月23日左前臂8月23日右前臂8月21日躯干8月21日下肢8月24日躯干4中药不良反应事件1、鱼腥草注射液事件（2006年）2、刺五加注射液事件（2008年）3、茵栀黄注射液事件（2008年）4、双黄连注射剂事件（2009年）56一、中药注射剂概述二、中药注射剂的有效性与安全性三、中药注射剂的合理使用原则四、临床常见的不合理用药情况781.中药注射剂的发展历程中药注射剂作为中药创新的重要体现，已有70多年的历史。上世纪40年代研发了我国的首个中药注射剂—柴胡注射液，标志着中药注射剂的诞生。柴胡注射液诞生地--野战卫生部卫生材料厂950、60年代：研制出了“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。70年代：中药注射剂达700余种。80年代:1400种。90年代：世界上第一中药粉针剂型—双黄连粉针剂诞生并成功地进入到工业化生产。1095版中国药典收载中药注射剂品种2个（止喘灵注射液和双黄连粉针剂）。部颁标准收载中药注射剂70个品种。批准新药生产的中药注射剂有11个品种。具有生产批准文号的中药注射剂109余种。112015版药典收载了5个中药注射剂（止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、清开灵注射液、注射用双黄连、注射用灯盏花素）临床用药须知（中药成方制剂卷）收载更多中药注射剂品种。目前，中药注射剂生产厂家有400多家，注册批准文号1000多个，品种有142个，年销售额700多亿。12中药注射剂的发展分为三个阶段：第一阶段：1980年以前，小剂量，肌注注射阶段；第二阶段：1980—2000年，大剂量，静脉注射阶段；第三阶段：2000年以后，单体化制备阶段。13中药注射剂在治疗急症、重症和疑难杂症方面起到了重要的作用产生发展兴旺革命战争年代群众运动之中市场经济时代中药注射剂142.中药注射剂的定义《中药注射液学》的定义：中药注射液是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶液的灭菌粉末供注入体内的制剂。《中药药剂学》的定义：以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射液。152.中药注射剂的定义《中国药典》的定义：中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。16药学研究临床研究处方组成饮片炮制制备工艺质量控制临床应用在中医药理论指导下精髓：辨证论治173.中药注射剂的判别中西药复方制剂（银杏达莫注射液）名称类似于中药的制剂（川芎嗪注射液、参芎葡萄糖注射液、注射用七叶皂苷钠）临床医护人员容易混淆中成药与化学药品……以上品种全是化学药品是中成药吗?18易混淆药品：薄芝菌注射液、薄芝糖肽注射液薄芝菌注射液薄芝糖肽注射液原料薄芝菌菌丝体粉末薄芝菌菌丝体粉末质量控制腺苷多糖和多肽药品管理中药注射剂化学药品临床适应症扶正培本，滋补强壮。用于红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病等结缔组织病辅助治疗。用于进行性肌营养不良、萎缩性肌强直、及前庭功能障碍、高血压等引起的眩晕和植物神经功能紊乱、癫痫、失眠等症。亦可用于肿瘤、肝炎的辅助治疗。19药师应向临床医护人员做好药学宣教1）在管理上：批准文号：国药准字“Z”########2）在应用上：依据说明书：主要成份、功能主治、配伍禁忌2021有效性：毋庸置疑关键：辨证论治1.1中药注射剂疗效基于以下特点1.1.1药效迅速，作用可靠无吸收过程，药物快速分布于靶组织或受体，作用迅速；避免了肝脏的首过效应，生物利用度高，作用可靠。如：丹参常用量口服治疗心绞痛效果不及注射剂22231.1中药注射剂疗效基于以下特点1.1.2剂量准确，疗效提高制备工艺的优化改进和质量控制技术的提升，使中药注射剂剂量更加准确，提高了有效物质含量，减少了有害成分，能更好地发挥治疗作用。1.1中药注射剂疗效基于以下特点1.1.3避免药物口服给药的局限性临床上神昏、抽搐、厥脱等状态的患者，或消化道系统障碍须禁食，或者不能配合口服给药的患者，采用注射途径给药则是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺炎引起的高热、昏迷等，均有较好的疗效。241.1中药注射剂疗效基于以下特点1.1.4可使某些药物发挥定向或定位给药由于脂质体、毫微囊药物制剂等静脉注射后，在体内被内网状内皮系统(如淋巴、肝、肺、脾等)的巨噬细胞吞噬，在上述器官组织系统药物富集，发挥定向作用。消痔灵注射剂可用于痔核注射，具有定位作用。25261.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.1澄明度中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现浑浊或沉淀。1.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.2刺激性27a.有效成分本身具刺激性，黄芩中所含黄芩素以及药材中的挥发油，有时药液中含有较高的钾离子都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。b.含有多量鞣质，由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能有硬结而坏死造成无菌性炎症。1.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.3复方配伍复方注射剂中，往往各种中药所含的有效成分性质不同，如果按一种方法提取精制，就可能影响提取效果而使有效成分损失，或者由于配伍上的问题，使提取成分之间产生作用，而影响到成品的质量和疗效。281.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.4有效成分的溶解度中药有效成分是注射剂有效性的物质基础，但不溶于或难溶于水的有效成分，不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效，需用制成可溶性盐、酯和复合溶媒的方法解决溶解度的问题如苷类、生物碱、黄酮类等有效成分。291.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.5剂量与疗效由于中药注射剂需经提取、浓缩、纯化、精制等多道工序，而且有效成分存在溶解度问题，所以成品的有效成分保留率低，除了有效成分生理效应强烈的中药注射剂外，大多数中药注射剂药材当量剂量小，这可能是某些中药注射剂疗效不显著的原因之一。301.2中药注射剂存在影响疗效的问题1.2.6质量标准中药注射剂除有效成分明确可以通过定性定量控制其质量外，大多数中药注射剂缺乏明确的质量标准，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响而使产品质量不稳定，进而影响疗效。3132近年来，由于中药注射剂的大量使用，中药注射剂安全事件频频发生。特别是鱼腥草注射液引起多起速发性过敏性急性死亡后（几分钟内死亡），引起了国人的重视。33（国家药品不良反应信息通报）鱼腥草注射液、香丹注射液、双黄连粉针、葛根素注射液、穿琥宁注射液、炎琥宁注射剂、生脉注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、红花注射液中成药报告数量排名前20位的品种中2010年：中药注射剂有17个品种2012年：均为中药注射剂2014年：均为中药注射剂。且理血剂、补益剂、开窍剂、解表剂、清热剂、祛痰剂，占中药注射剂总体报告的97.1%34352010年2011年2012年2013年2014年双黄连注射剂+++++清开灵注射剂+++++参麦注射剂+++++血塞通注射剂+++丹参注射剂+++香丹注射剂+++生脉注射剂+++血栓通注射剂++脉络宁注射剂++黄芪注射剂++舒血宁注射剂++痰热清注射剂+中药注射剂ADR的特点：1．普遍性（中药注射剂均可能发生不良反应）2．临床表现的多样性（累及多系统、多器官损害）3．不可预知性(过敏反应物质的不确定)4．批间差异性(受药材质量、生产工艺及质量检验标准等方面影响)5．时间差异性(中药注射剂不良反应/事件发生时间范围较大)3637导致安全性(ADR)的因素⁂1、药物本身因素1.1中药注射剂中存在的致敏原有效成分和它的降解产物；蛋白质，异性蛋白；鞣质、草酸盐；树脂；钾离子；农药残留物；重金属；不溶性颗粒。38导致安全性(ADR)的因素⁂1.药物本身因素1.2质量差别药材的质量：受产地影响极大。产地不同，受土壤、气候、采收季节等种植条件影响极大，药材的质量不同。如红花在花盛开颜色由黄变红时，红花苷、红花醌含量最高；甘草在开花以前甘草甜素含量为10%，开花后降为4.5%。39导致安全性(ADR)的因素1.药物本身因素1.3制备工艺一些大分子杂质如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等难以除去，其在注射剂中的溶解度受温度、浓度、pH值等因素的影响差异较大，是产生ADR的重要因素之一中药注射剂不良反应发生频率高的主要原因是由于中药材所含的植物蛋白或有机质在人体内形成半抗原引起。40导致安全性(ADR)的因素⁂1.药物本身因素1.4药理作用中药中的某些成分的药理作用也可成为其不良反应的原因，如华蟾素的水溶性成分中含有大量的吲哚生物碱，如5-羟色胺（恶心、呕吐等）、蟾蜍色胺（心律失常）、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等41导致安全性(ADR)的因素⁂1.药物本身因素1.5质量控制（不可控成分）单一成分，含量检测标准90%，其余10%不可控；有效部位，含量检测标准80%，其余20%不可控；复方制剂，检测个别主药含量，其余药品为鉴别定性。6.制剂辅料（添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等）42导致安全性(ADR)的因素2、使用因素2.1配伍不当中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配伍时易引起药品pH改变，色泽加深，发生沉淀等变化，从而引起不良反应。43导致安全性(ADR)的因素2.使用因素2.2未辨证施治中药注射剂在临床应用时应坚持辨证施治，而不仅是“辨病用药”。例如清开灵注射液本应用于热证发热却被误用于寒证发热，易引起不良反应。双黄连注射剂适用于外感风热，邪在肺卫、热毒内盛者，如果用于风寒型感冒，则效果不佳且易引发不良反应。4445导致安全性(ADR)的因素2.使用因素2.3用量过大超剂量使用中药注射剂，尤其是静脉滴注中药注射剂，可导致药品不良反应的发生。46导致安全性(ADR)的因素2.使用因素2.4用法失误有些中药注射剂把仅供肌注的中药注射剂擅自改为静脉滴注使用；有报道将肌注的柴胡注射液用于一8岁患儿静脉滴注给药，造成患儿出现过敏性休克，抢救无效死亡。47肿节风注射液仅用于肌注科室网站发布合理用药信息48导致安全性(ADR)的因素2.使用因素用法失误或者有的中药注射剂在静脉滴注过程中，因滴注速度过快，也易引起不良反应发生。参麦注射液100ml/瓶的规格:静滴速度15-20滴/分钟。如按其他小包装规格使用习惯静滴，易发生循环系统不良反应（胸闷、心悸等症状）。49导致安全性(ADR)的因素2.使用因素2.5溶媒选择不当中药注射剂的说明书中一般都有推荐溶媒及溶媒量，如果不按照推荐使用溶媒或溶媒量偏少，有可能增加不溶性微粒。如参麦注射液、丹参注射液等中药注射剂的pH值为4～6.5，与0.9%的氯化钠注射液配伍后可能会产生大量的不溶性微粒。注射液灯盏花素与pH低于4.2的溶媒配伍易析出结晶，如葡萄糖注射液（3.2-5.5）50科室网站发布合理用药信息注射用灯盏花素临床配伍警示及用药建议注射用灯盏花素具有活血化瘀，通络止痛功效，主治中风后遗症、冠心病、心绞痛。说明书【注意事项】中指出注射用灯盏花素与pH低于4.2的溶液稀释时，可使药物析出，故不得使用pH低于4.2的溶液稀释该药。根据中国药典，葡萄糖的pH范围为3.2～5.5；注射用灯盏花素pH范围为6.0～8.0，GS的pH范围有小于4.2的区间。两者配伍后溶液pH降低可使灯盏花素析出。鉴于以上原因，为了减少或杜绝医疗风险，确保用药安全，建议临床实际工作中使用pH大于4.2的溶媒（如0.9%氯化钠溶液pH范围为4.5～7.0）配置注射用灯盏花素。（）51导致安全性(ADR)的因素2.使用因素2.6中西药联用未考虑相互作用对2014年中药注射剂总体报告排名前20位药品（占全年中药注射剂报告88.7%