促排卵药物的临床应用

山东大学附属生殖医院HospitalforReproductiveMedicineAffiliatedtoShandongUniversity不孕患者促排卵临床策略高芹•根据世界卫生组织的定义，如果一对夫妻住在一起有正常性生活，没有采取避孕措施，一年以上未怀孕就可以诊断是不育。对于有规律性生活，生育期年龄的夫妇来说，每月有25%的机会怀孕。这意味着大约有90%想要孩子的夫妇会在一年之内怀上孕。经过至少一年的努力，仍然不能怀孕的夫妇则有可能存在生育障碍，需要求助于医生。不育症治疗的干预时机育龄妇女在一年內的怀孕率年龄对生育的影响排卵障碍因素25%～30%盆腔因素30%～40%免疫因素10%～20%男性因素30%～40%不明原因10%～20%生殖道或器官发育异常因素0.1%～0.7%不孕原因•内分泌疾病的治疗•不孕症的治疗•治疗目的不同，在概念上又分为超排卵/一般诱发排卵促排卵的目的以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育和成熟，治疗的对象可以有正常的排卵功能。---一般用于ART超排卵（Superovulation）IVF中COH过程B超监测图像11月19日HCG日B超下子宫内膜图像在有排卵障碍的情况下采用药物和手术的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单个卵泡或少数卵泡的发育为目的。---用于内分泌调节和排卵障碍诱发排卵（InducedOvuiation）分类——按WHO分类Ⅲ型：FSH升高，提示卵巢功能衰竭Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常Ⅰ型：无内源性雌激素产生，FSH水平正常或低下，PRL正常，无下丘脑-垂体器质性病变的证据約97%的無排卵患者為WHO分類的第II類，其餘的無排卵患者則為第I類。這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益。高泌乳素血症性无排卵（垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症）•第一代：克罗米芬；•第二代：HMG；•第三代：FSH•第四代：重组药物（FSH，LH）•芳香酶抑制剂--来曲唑•一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。促排卵药物的发展历史•果纳芬：基因重组α促卵泡素•普丽康：基因重组β促卵泡素•丽申宝：尿源性卵泡刺激素•HMG：人类绝经期促性腺激素•福特蒙：尿源性卵泡刺激素临床上常用的卵泡刺激素理想的1.简单、方便、安全、经济；2.高质量的卵子；3.较好的内膜容受性；4.较高的单胚胎植入率；5.避免或减少并发症.理想的促排卵方案低促性腺素性性腺功能低落患者•这类患者表现为闭经，而且用孕激素撤退没有月经来潮•因为垂体分泌FSH和LH很低，所以诱发排卵需要给予患者这两种激素。•FSH/LH/E•促性腺激素（HMG）FSH75u/LH75u•以2支／d作为起始剂量，以5天为一个有效使用时间，逐渐加量•加强B超及血清雌二醇的监测•黄体期要注意给予黄体支持，防止黄体不足。•治疗6个治疗周期的累积妊娠率可高达89％低促性腺素性性腺功能低落患者•多胎妊娠率相对较高，报道可高达30％，•重度卵巢过度刺激综合征(OHSs)的发生率约为4％•流产率高于自然妊娠，为10％一28％，低促性腺素性性腺功能低落患者•是指40岁以前卵泡已经耗竭，FSH升高•不能用促排卵治疗。•如果患者要求生育，则必须“借卵”，即“接受赠卵”•卫生部2002年颁布的《人类辅助生殖技术规范》和《人类辅助生殖技术管理办法》中，已对捐赠卵子的来源和接受捐赠患者的条件，都做了明文规定。卵巢早衰POF–高促性腺激素性性腺功能低下（WHOlll型）•是妇科内分泌临床中最常见的疾病•占生育期妇女的5-10%，无排卵不孕患者30-60%•济南烟台市育龄妇女患病率分别为6.46%和7.2%•济南市汉族PCOS患者主要分布在35岁一下群体•我国尚缺乏全国性、大样本、多中心研究多囊卵巢综合征PCOS（WHOll型）•多囊卵巢是病吗？PCO≠PCOs•PCOS患者是特殊人群，除无排卵外，常存在糖、脂代谢紊乱，胰岛素抵抗，高雄激素血症和肥胖等。•相当于促排卵治疗调整生活方式可能更为重要。•减轻原来体重的5％或更多，就能改变月经，有利于排卵；则可阻止PCOs向远期的代谢综合征发展多囊卵巢综合征PCOS（WHOll型）1.促排卵治疗不是PCOS的唯一治疗方法2.应采用个体化的方案3.促排卵需要用联合药物4.CC/来曲唑5.HMG/FSH多囊卵巢综合征PCOS（WHOll型）CC被广泛用于治疗无排卵性不孕症，持别是PCOS的妇女。CC在多数情况下诱导单个卵泡发育，OHSS发生率低，多胎妊娠率低。价廉，安全，有效，仍是应用最广泛的促排卵药物之一。克罗米酚促排卵克罗米酚通过阻断E2的负反馈效应，刺激垂体促性腺激素的分泌，从而引起卵泡优势化和雌激素的产生，引发月经中期LH峰。因此，用CC治疗可以不必用HCG诱发排卵，除非有大卵泡发育但是不破裂(AgarwalandBuyalos,1995)。抗雌作用--具有与雌二醇相似的结构，可以竞争占领雌激素受体克罗米酚促排卵•CC从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第2,3,4或5天开始用5天，有研究报道从哪一天开始用没有差别(WuandWinkel,1989)。•推荐起始剂量为50mg/d，约50％是用这个剂量获得妊娠的(Gysleretal.,1982)。如果未有正常排卵，可在下个周期增加剂量至100mg/d，最大可到150mg/d。克罗米酚促排卵•10-15%在停药后11-15天排卵•80%排卵发生在停药后5-10天•克罗米酚诱发排卵率为70–90%，虽然妊娠率较低30–40%(Messinis,2002)，但在适宜的患者（没有其他因素）中经过6个周期妊娠率会高达60%（MessinisandMilingos,1997)，10个周期后会达97%(Hammondetal.,1983)。•如排除其他不孕因素，6月未妊娠。提示预后不良克罗米酚促排卵•CC抵抗–＞6周期无排卵–用量＞150mg*5天无排卵•CC失败–有排卵未妊娠–时间＞6个月（排除其他不孕原因）克罗米酚促排卵•延长用药天数及联合用药•治疗高胰岛素血症应用地塞米松遏制高雄激素血症•应用GnRHa抑制内源性高LH血症•促性腺激素的应用•卵巢激光打孔代替楔切许多对策可用于CC抵抗•在中枢--LE通过抑制芳香酶的活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑和(或)垂体的负反馈作用，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵•外周--卵巢内雄激素暂时性的增多,从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性。第三代制剂，letrozole,已被用于CC抵抗或CC治疗中内膜厚度偏薄的无排卵性PCOS患者的治疗。芳香化酶抑制剂---来曲唑•促排卵的两种剂量2.5mg/d和5mg/d(从月经周期的3-7d)的研究发现子宫内膜厚度无差异性,而5mg/d剂量可获得更多优势卵泡,有更高的成功率。•CC100mg/d(d5-9)与LE7.5mg/d(d3-7)两者有相似妊娠率,但是CC组流产率显著升高•Al-fozanH,Al-KhadouriM,TanSL,etal.Arandomizedtrialofletrozoleversusclomiphenecitrateinwomenundergoingsuperovulation.FertilSteril,2004,82(6):1561-3.芳香化酶抑制剂---来曲唑•不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%-9%)、头疼(0%-7%)、骨痛(4%-10%)、潮热(0%-9%)和体重增加(2%-8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道流血等。芳香化酶抑制剂---来曲唑•该药有潜在的（动物）致畸作用，但是到目前为止，尚无致人类胚胎及胎儿畸形的报道。在用这种药物之前，必须排除早孕。尚需大样本的前瞻性研究来调查芳香化酶抑制剂在促排卵中的有效性。•对子宫内膜的生长发育,性激素水平,胚胎着床期各种分子的表达，具体的治疗方案、剂量、作用效果以及妊娠后期的影响等仍需要进一步的探索芳香化酶抑制剂---来曲唑人促性腺激素（gonadotrophins，Gn）是治疗PCOS的二线药物，即用于CC抵抗或失败的患者或与CC联合应用。OHSS发生却远高于CC多胎人促性腺激素阈值和阈值窗•阈值•卵泡对FSH最低的剂量要求•剂量达阈值以上10-30%可引起卵泡的正常发育•代表了卵泡对FSH的敏感性•阈值窗•FSH持续在阈值以上的时间阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的FSH水平或剂量，阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量•递增方案（WHOI类、Ⅱ类）起始剂量75u•递减方案（模拟体内自发排卵周期的血FsH分泌模式）•小剂量递增方案起始剂量37.5--75u，小剂量增量•月经第3—5天开始用药•用药5～7天后调整剂量•优势卵泡直径达到15—18cm时，给予HcG诱发排卵•目的是要成功获得单卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。人促性腺激素临床应用低剂量FSH递增方案•序贯性应用CC及外源性促性腺激素适用于Cc抵抗及原因不明的不孕症患者–采用标准的CC治疗，在CC治疗的最后l天或次日给予低剂量外源性促性腺激素(75U／天)，然后监测卵泡发育•5促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂的联合治疗–可预先采用长效GnRH激动剂抑制内源性LH水平，然后应用外源性促性腺激素。综合应用方案日期10.0810.1410.1710.1910.2010.2311.0711.27周期(Gn)天数28111314右卵泡(cm)0.4/2个0.3/3个1.0/1个0.8/2个0.7/3个0.5/2个0.4/5个1.4/1个1.1/1个1.0/1个1.75/1个1.6/1个1.4/1个1.85/1个1.7/4个无左卵泡(cm)0.3/2个0.2/4个0.1/2个1.0/1个1.4/1个1.5/1个1.9/1个内膜厚度/类型(cm/)0.85/A0.45/A0.7/A1.0/A1.0/A1.0/A尿LH510备注血HCG：483.2IU/L可见胎芽胎心医嘱来曲唑5mg*5d补佳乐HMG(IU)75*2d112.5*3d112.5*3d150*3dHCG8000IU备注21日、23日同房盆腔积液4.4cm患者张××，PCOS，25岁，来曲唑促排日期10.2511.0311.0511.0711.22周期(Gn)天数2111315右卵泡(cm)0.3/3个0.2/6个0.1/6个0.5/1个0.4/1个0.3/2个0.2/5个无大卵泡无大卵泡左卵泡(cm)0.4/2个0.3/4个0.2/6个0.1/4个2.0/1个1.45/1个1.3/1个2.3/1个2.1/1个2.1/1个无大卵泡内膜厚度/类型(cm/)0.75/B0.8/A0.95/A1.0/A尿LH备注5血HCG:429.6IU/L医嘱来曲唑(mg)5mg*5dCCHMG(IU)75*4d75*1dHCG(IU)8000医嘱备注11月4日同房11月6、7日同房患者26岁，PCOS，来曲唑促排•排卵监测是判断不孕症治疗效果的重要监测指标–排卵试纸(LH试纸)–生殖激素测定–阴道B超排卵检测的方法•雌二醇血液中的E2主要来自优势卵泡,在卵泡发育进入活跃期后上升,并成倍递增,排卵前24~36小时达峰值,提示卵泡发育成熟;排卵后快速下降,约为峰值的50%.•当E27320pg/mL发生OHSS风险高,建议停用Gn观察。生殖激素测定•排卵前由于雌激素的正反馈作用,在E2峰后形成LH峰(40~200U/L),峰顶一般在排卵前10~24小时,平均约16小时.•尿LH峰与血LH峰有很好的相关性,较血LH峰晚6~7小时,•测得的曲线为陡峭的高峰,，24小时内出现排卵生殖激素测定--LH•孕激素卵泡期水平非常低，排卵后卵巢黄体形成,在排卵后1周,形成孕激素峰。以血P≥15.85nmol/L作为排卵的标准,提示本周期已排卵•临床上黄体期测定任意一次P3117nmol/L,可认为黄体功能正常。生殖激素测定