生物化学及分子生物学(人卫第九版)-10代谢的整合与调节

作者:孙军单位:华中科技大学同济医学院第十章代谢的整合与调节(IntegrationandRegulationofMetabolism)目录第一节代谢的整体性第二节代谢调节的主要方式第三节体内重要组织和器官的代谢特点重点难点熟悉了解掌握1.代谢的整体性2.代谢调节的方式3.重要组织器官的代谢特点1.细胞内物质代谢的调节方式2.饱食、空腹、饥饿状态下的整体代谢1.激素调节靶细胞的代谢2.营养过剩和应激状态下的整体代谢代谢的整体性第一节(IntegrityofMetabolism)（一）代谢的整体性一、体内代谢过程互相联系形成一个整体糖类脂类蛋白质水维生素各种物质代谢之间互有联系，相互依存，构成统一的整体。消化吸收中间代谢废物排泄无机盐（二）体内各种代谢物都具有各自共同的代谢池各种组织消化吸收的糖肝糖原分解糖异生血糖例如（三）体内代谢处于动态平衡生者化，化又生，生化即化生新必陈，陈乃谢，新陈恒代谢（四）氧化分解产生的NADPH为合成代谢提供所需的还原当量乙酰CoANADPH+H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖途径氧化反应还原反应二、物质代谢与能量代谢相互关联三大营养物质各自代谢途径共同中间产物共同代谢途径糖脂肪蛋白质乙酰CoA2HATPTACCO2三大营养物质可在体内氧化供能从能量供应的角度看，三大营养物质可以互相代替，互相补充，但也互相制约。一般情况下，机体优先利用燃料的次序是糖（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白质。供能以糖及脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。饥饿肝糖原分解，肌糖原分解肝糖异生，蛋白质分解以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低1~2天一周以上脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的氧化分解。糖分解被抑制磷酸果糖激酶-1被抑制(糖分解代谢关键酶之一)例如：糖分解增强ATP↑脂酸合成增加分解抑制抑制异柠檬酸脱氢酶（三羧酸循环关键酶）柠檬酸堆积出线粒体激活乙酰CoA羧化酶（脂酸合成关键酶）三、糖、脂质和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系体内糖、脂质、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此孤立的，而是通过共同的中间代谢物、柠檬酸循环和生物氧化等彼此联系、相互转变。一种物质的代谢障碍可引起其他物质的代谢紊乱，如糖尿病时糖代谢的障碍，可引起脂代谢、蛋白质代谢甚至水盐代谢紊乱。（一）葡萄糖可转变为脂肪酸摄入的糖量超过能量消耗时葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）（一）葡萄糖可转变为脂肪酸脂肪酸不能在体内转变为葡萄糖脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡萄糖（一）葡萄糖可转变为脂肪酸脂肪酸分解依赖于糖代谢饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时：高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（三）氨基酸可转变为多种脂质但脂质几乎不能转变为氨基酸蛋白质可以转变为脂肪氨基酸可作为合成磷脂的原料氨基酸乙酰CoA脂肪丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）氨基酸可转变为多种脂质，但脂质几乎不能转变为氨基酸仅脂肪中的甘油可转变为非必需氨基酸——但不能说，脂质可转变为氨基酸脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸其他α-酮酸某些非必需氨基酸琥珀酰CoA延胡索酸草酰乙酸α-酮戊二酸柠檬酸乙酰CoA丙酮酸PEP磷酸丙糖葡萄糖或糖原糖α-磷酸甘油脂肪酸脂肪甘油三酯乙酰乙酰CoA丙氨酸半胱氨酸丝氨酸苏氨酸色氨酸异亮氨酸亮氨酸色氨酸天冬氨酸天冬酰胺苯丙氨酸酪氨酸异亮氨酸蛋氨酸丝氨酸苏氨酸缬氨酸酮体亮氨酸赖氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸谷氨酸精氨酸谷氨酰胺组氨酸缬氨酸CO2CO2氨基酸、糖及脂肪代谢的联系TAC（四）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料氨基酸是体内合成核酸的重要原料磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶代谢调节的主要方式第二节(TheMainWaysofMetabolicRegulation)高等生物——三级水平代谢调节•细胞水平代谢调节•激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。•整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。一、细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节来实现的•细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。•细胞内酶呈隔离分布。•代谢途径的速度、方向由其中的关键酶的活性决定。•代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。（一）各种代谢在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础多酶体系分布多酶体系分布DNA、RNA合成细胞核糖酵解细胞质蛋白质合成内质网、细胞质戊糖磷酸途径细胞质糖原合成细胞质糖异生细胞质、线粒体脂肪酸合成细胞质脂肪酸氧化细胞质、线粒体胆固醇合成内质网、细胞质多种水解酶溶酶体磷脂合成内质网柠檬酸循环线粒体血红素合成细胞质、线粒体氧化磷酸化线粒体尿素合成细胞质、线粒体酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰，使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提高了代谢途径的进行速度，也有利于调控。（二）关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向※关键酶催化的反应特点①常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。②常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。③酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。※关键酶（keyenzymes）代谢过程中具有调节作用的酶。某些重要的代谢途径的关键酶代谢途径关键酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶系柠檬酸循环异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶系柠檬酸合酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖-1,6-二磷酸酶葡糖-6-磷酸酶脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶脂肪酸分解肉碱脂酰转移酶I胆固醇合成HMG辅酶A还原酶①快速调节（改变酶分子结构）②迟缓调节（改变酶含量）数秒、数分钟改变单个酶分子的催化能力数小时、几天调节酶的合成与降解速度※调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。别构调节(allostericregulation)化学修饰调节(chemicalmodification)（三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调节称为酶的别构调节(allostericregulation)。1.别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式一些代谢途径中的别构酶及其效应剂代谢途径别构酶别构激活剂别构抑制剂糖酵解磷酸果糖激酶-1F-2,6-BP、AMP、ADP、F-1,6-BP柠檬酸、ATP丙酮酸激酶F-1,6-BP、ADP、AMPATP、丙氨酸己糖激酶葡糖-6-磷酸丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶复合体AMP、CoA、NAD+、ADP、AMPATP、乙酰CoA、NADH柠檬酸循环柠檬酸合酶乙酰CoA、草酰乙酸、ADP柠檬酸、NADH、ATPα-酮戊二酸脱氢酶复合体琥珀酰CoA、NADH异柠檬酸脱氢酶ADP、AMPATP糖原分解磷酸化酶（肌）AMPATP、葡糖-6-磷酸磷酸化酶（肝）葡萄糖、F-1,6-BP、F-1-P糖异生丙酮酸羧化酶乙酰CoAAMP脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶乙酰CoA、柠檬酸、异柠檬酸软脂酰CoA、长链脂酰CoA氨基酸代谢谷氨酸脱氢酶ADP、GDPATP、GTP嘌呤合成PRPP酰胺转移酶PRPPIMP、AMP、GMP嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶IIUMP2.别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性别构酶催化亚基调节亚基别构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物别构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化（1）调节亚基含有一个“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亚基结合底物，抑制酶活性；效应剂结合调节亚基导致“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。如cAMP激活PKA。（2）别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和/或四级结构在“T”构象（紧密态、无活性／低活性）与“R”构象（松弛态、有活性／高活性）之间互变，从而影响酶活性。如氧调节Hb。※别构效应的机制有两种：3.别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求别构效应剂（底物、终产物、其他小分子代谢物）细胞内浓度的改变（反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求）关键酶构象改变，影响酶活性①代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)反应途径中的关键酶，避免产生超多需要的产物乙酰CoA乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA②变构调节使能量得以有效利用，避免生成过多造成浪费G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存③变构调节使不同的代谢途径相互协调进行柠檬酸–+磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸的合成（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性1.酶促共价修饰有多种形式酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性1.酶促共价修饰有多种形式化学修饰的主要方式磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变磷酸化/去磷酸化修饰对酶活性的调节酶化学修饰类型酶活性改变糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪细胞甘油三酯脂酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制酶的磷酸化与去磷酸化2.酶的化学修饰调节具有级联放大效应酶促化学修饰的特点：①受化学修饰调节的关键酶都具无（或低）活性和有（或高）活性两种形式，由两种酶催化发生共价修饰，互相转变。②酶的化学修饰是另外一个酶的酶促反应，特异性强，有放大效应。③磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应，作用迅速，有放大效应，是调节酶活性经济有效的方式。④催化共价修饰的酶自身常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子、信号转导分子和效应分子组成的级联反应。※同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性1.诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量酶的底物、产物、激素或药物可诱导或阻遏酶蛋白基因的表达。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。这类酶称为组成（型）酶（constitutiveenzyme），如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde3-phosphatedehydrogenase，GAPDH），常作为基因表达变化研究的内参照（internalcontrol）。酶的诱导剂经常是底物或类似物酶的阻遏剂经常是代谢产物（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性2.改变酶蛋白降解速度调节酶含量溶酶体泛素