2008年欧洲心肌病分类共识及解读

ESC心肌病分类2008年1月,欧洲心脏病学会(ESC)发布了关于心肌病分类的最新声明,并将心肌病定义为非冠心病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病等原因所引起的心肌结构及功能异常。表1心肌病病因家族性非家族性HCM家族性(未知基因);肌原纤维节蛋白变异(β肌球蛋白重链、心肌肌球蛋白结合蛋白C、心肌肌钙蛋白I/T、α-原肌球蛋白、肌球蛋白必需轻链、肌球蛋白调节轻链、心肌肌动蛋白、α-肌球蛋白重链、肌联蛋白、肌钙蛋白C、肌肉LIM蛋白);糖原累积病(如Pompe、PRKAG2、Forbes’、Danon);溶酶体累积病(如Anderson-Fabry,Hurler’s);脂肪酸代谢障碍;肉毒碱缺乏;磷酸化酶B激酶缺乏;线粒体细胞病;与HCM相关的综合征(努南综合征、豹斑综合征、Friedreich共济失调、Beckwith-Wiedermann综合征、Swyer综合征);其他(肌浆网磷酸受纳蛋白启动因子、家族性淀粉样蛋白)肥胖;糖尿病母亲的婴儿;体育训练;淀粉样蛋白(白蛋白/前白蛋白)DCM家族性(未知基因);肌原纤维节蛋白变异(见HCM);Z带(肌肉LIM蛋白、TCAP);细胞骨架基因(营养障碍基因、结蛋白、Metavinculin、Sarcolysin复合体、CRYAB、Epicardin);核膜(核纤层蛋白A/C、Emerin);轻度扩张型心肌病;肌间盘蛋白变异(见ARVC);线粒体疾病心肌炎(感染性/中毒性/免疫性);川畸病;嗜酸性疾病(ChurgStrauss综合征);病毒持续感染;药物;妊娠;内分泌功能障碍;营养不良(维生素B1、肉毒碱、硒、低磷酸盐血症、低钙血症);酒精;心动过速性心肌病ARVC家族性(未知基因);肌间盘蛋白变异(盘状球蛋白、粒桥蛋白、Plakophilin2、桥粒核心糖蛋白2、桥粒糖蛋白2);心肌ryanodine受体(RyR2);转化生长因子(TGF)β3炎症?RCM家族性(未知基因);肌原纤维节蛋白变异(肌钙蛋白I、肌球蛋白必需轻链);家族性淀粉样变性(转甲状腺素蛋白、载脂蛋白);结蛋白病;弹性纤维性假黄瘤;血色病;Anderson-Fabry病;糖原累积病淀粉样蛋白(白蛋白/前白蛋白);硬皮病;心肌心内膜纤维化[嗜酸粒细胞增多综合征、特发性疾病、染色体原因、药物(5-羟色胺,美西麦角,麦角胺,汞制剂,白消安)];类癌心脏病;转移癌;辐射;药物(蒽环类抗生素)未分类左室(非致密性Barth综合征、核纤层蛋白A/C、ZASP基因、α-dystrobrevin)Tako-Tsubo心肌病图1心肌病分类新分类四大特色1.新分类建立于疾病特殊形态及功能表型之上,而非建立于病理生理机制之上,因此更适于临床应用。2.新分类将心肌病进一步划分为家族性和非家族性,注重心肌病的遗传决定因素,并以此指导诊断试验。3.不再对原发性和继发性心肌病进行区分。4.诊断重心从以排除诊断为主转向寻找积极的、有逻辑性的诊断指标。心肌病根据形态学特异性和不同功能表现分类,同时又可分为家族性和非家族性。肥厚型心肌病(HCM)定义:无导致心肌异常的负荷因素(高血压、瓣膜病)而发生的心室壁增厚或质量增加。传统的HCM定义还规定不应是淀粉样变性及糖原累积病等系统性疾病而导致的心肌肥厚。目的是为了区分肌细胞肥大或间质侵润及细胞内代谢产物积累所致的室壁增厚。然而在临床实践中,通过超声心动图和磁共振成像(MRI)等无创手段通常不能鉴别上述两种病症;而由于心肌病理的复杂性,心肌活检往往于患者死后才能得以进行。因此本指南对HCM定义进行了简化。非高血压和瓣膜病引起的左室肥厚发生率约为1/500,多为家族性常染色体显性遗传,由编码心肌肌原纤维节不同蛋白的基因变异所致,且多表现为不对称性心肌肥厚(尤其是室间隔部位)以及肌细胞排列紊乱。左室容积常减少,左室缩短分数高于正常。少数(≤10%)患者可进展为左室扩张和收缩功能障碍。高强度体育锻炼可引起左室形态发生生理性改变,但心肌厚度极少与HCM患者的病理表型相似(男性运动员2%)。扩张型心肌病(DCM)定义:无引起整体收缩功能障碍的异常负荷因素(高血压、瓣膜病)或冠脉疾病而发生的左室扩张合并左室收缩功能障碍性疾病,伴或不伴右室扩张和功能障碍。25%的西方患者有家族史,且多为常染色体显性遗传。有家族性早发心源性死亡、传导系统疾病或骨骼肌疾病者应高度怀疑家族性DCM。心脏感染和炎症的晚期可发生DCM,但有别于急性心肌炎(左室大小常在正常范围),炎症性DCM定义为合并有慢性炎症细胞的左室扩张和射血分数降低。因此,组织学和(或)免疫细胞化学检测是不可缺少的确诊途径。轻度扩张型充血性心肌病(MDCM)用于描述既无限制性血流动力学障碍,也无明显左室扩张(超过正常上限但小于10%~15%)的严重左室收缩功能障碍的晚期心衰。50%以上的患者具有DCM家族史,临床表现及预后与典型DCM患者相似。DCM的另一种形式是围产期心肌病(PPCM),表现为妊娠最后1个月或分娩后5个月内出现心衰症状,多见于30岁以上的妇女,与妊娠高血压、双胎妊娠和应用宫缩抑制剂治疗相关。限制型心肌病(RCM)定义:在收缩容积正常或降低(单/双心室)、舒张容积正常或降低以及室壁厚度正常的情况下发生的限制性左室生理学异常。限制性左室生理学异常的特点为由心肌僵硬度增加所致的左室充盈状态,表现为心室压力显著升高而心室容积仅轻度增加。引起RCM的病因包括特发性、家族性和全身系统性疾病。家族性RCM通常为常染色体显性遗传。损害收缩功能的心内膜病理变化(纤维化、纤维弹性组织增生和血栓)也可导致限制性心室生理学异常,根据嗜酸粒细胞是否增多可进一步将其分为2个亚组:伴嗜酸粒细胞增多的心内膜心肌病(现归类于嗜酸粒细胞增多综合征)和无嗜酸粒细胞增多的心内膜心肌病[如心肌心内膜纤维化(EMF)]。致心律失常性右室心肌病(ARVC)定义:右室功能障碍(局部或整体),伴或不伴左室疾病,同时有组织学证据和(或)符合相应标准的心电图异常表现。ARVC组织学表现为右室心肌被脂肪和纤维组织逐步取代。病变主要累及右室前壁漏斗部、心尖部及后下壁,三者构成“发育不良三角”。尽管ARVC较为罕见,估计发病率为1/5000,但在欧洲某些地区,ARVC是青年猝死的常见原因。多数ARVC为基因编码plakophilin-2和其他心肌细胞桥粒蛋白变异的常染色体显性遗传,但也有一些病例确认为常染色体隐性遗传。未分类心肌病左室致密化不全(LVNC)LVNC特点为左室具有明显的肌小梁和深部小梁间隐窝。室壁常增厚,心外膜致密变薄而心内膜增厚。一些患者可伴有左室扩张、收缩功能障碍。目前尚不能明确LVNC是否为一种单独的心肌病。LVNC可单独出现或与先天性心脏疾病如Ebstein畸形或紫绀型心脏病以及神经肌肉疾病联合出现。LVNC通常为家族性,至少25%无症状亲属有不同程度的超声心动图异常。Tako-Tsubo心肌病暂时性左室心尖球形综合征或Tako-Tsubo心肌病的特点为短暂的左室心尖和(或)心室中段收缩功能障碍,冠脉造影无阻塞性冠脉疾病。患者可表现突发“心绞痛样”胸痛、广泛T波倒置甚至ST段抬高,以及心肌酶轻度升高。多数报道病例为绝经后女性,通常于症状发生前有情绪激动或生理应激。大多数患者去甲肾上腺素浓度升高。左室功能通常在数天或几周后恢复正常,罕有复发者。2008年欧洲心肌病分类共识解读作者:刘文玲日期:2008-4-3刘文玲北京大学人民医院自1995年世界卫生组织（WHO）/国际心脏病学会联合会（ISFC）心肌病分类出台以来，心肌病的相关研究取得了显著进展，特别是心肌病分子遗传学领域取得了突破性进展，一些心肌病的病因已经明确，并发现了新的心肌病类型。2006年美国心脏病协会（AHA）发表了“现代心肌病定义和分类”，今年伊始欧洲心脏病学学会(ESC)发表了“心肌病分类共识”，ESC的分类与AHA的分类有很大不同。■心肌病分子机制研究的突破性进展心肌病领域最大进展为心脏病分子生物学的突破。近年来研究发现，1/3左右的扩张型心肌病为家族遗传性疾病，常伴有骨骼肌和神经肌肉病变。家族性扩张型心肌病（无论是常染色体遗传还是X连锁遗传）基因缺陷为编码蛋白的基因突变如营养障碍基因、糖蛋白、肌聚多糖和destroglycans。由于所有细胞骨架蛋白均与肌肉收缩力的传递有关，因此，家族性扩张型心肌病被认为是一种细胞骨架疾病。已经证明肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的家族遗传性疾病，为肌力产生障碍的原发性肌原纤维疾病，由于编码收缩蛋白的基因缺陷所致如β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白连接蛋白C、atropomyosin和肌钙蛋白T、肌钙蛋白I。异常蛋白造成舒张期肌丝的松弛受损。致心律失常性右室心肌病（ARVC），一种常染色体显性或隐性疾病，为细胞链接性疾病，即确保心肌细胞间机械性连接的桥粒蛋白发生异常。已经发现编码桥粒斑蛋白、盘状球蛋白、plakophilin、桥粒核心糖蛋白和桥粒糖蛋白的基因突变。右心室的变薄、扩张为桥粒断裂、细胞损伤和纤维脂肪组织替代的结果。长QT综合征和短QT综合征为钾通道病，Brugada综合征和Lenegre病为钠通道病(SNC5A)。儿茶酚胺依赖性室性心动过速为肉桂碱受体突变，肉桂碱受体控制自肌浆网中的释放。除Lenegre病为累及特殊传导系统的心肌病外，所有这些综合征心脏结构均正常，易发生细胞膜电不稳定。这种改变仅表现在心电图上：分别表现为QT间期延长或缩短、ST段抬高或劳力诱发的室性心动过速。分子水平的病理基质为编码氨基酸的核酸序列发生了突变，简单的错义突变也会导致蛋白质的改变。心肌病可以仅表现为电紊乱而无结构异常，纳入了这一概念，这类原发性电紊乱性疾病都应归属为心肌病的范畴，这样我们就可以更多地通过心电图而不是超声心动图和心脏核磁来诊断心肌病。因此，原发性遗传性心肌病可以分为两类：①结构异常性心肌病（扩张型、肥厚型、限制型和致心律失常性），即细胞骨架、肌节、细胞链接病变的心肌病；②无结构异常的心肌病（短QT和长QT综合征、Brugada综合征和儿茶酚胺依赖性室性心动过速），即通道病。关于炎症性心肌病，应用原位杂交和多聚酶链反应（PCR）证明肠病毒和腺病毒均是亲心脏病毒。肠病毒性心肌炎导致的扩张型心肌病，分子机制为病毒蛋白酶2A对营养障碍基因复合物的溶解作用导致的后果。■1995年WHO/ISFC心肌病的定义和分类的不足1995年WHO/ISFC心肌病的定义和分类将当时新发现的心肌病即ARVC和限制性心肌病等心肌病纳入了其中，但致密化不良性心肌病被分到未分类型心肌病中。1995年分类中继发性心肌病即特异性心肌病的概念过于宽泛，以至于将慢性缺血性、瓣膜性和高血压病均纳入其中。随着病因学的研究进展，原来一些“病因不明的心肌疾病”成为“伴有心脏功能障碍的心肌疾病”。心脏功能障碍包括心脏机械性障碍和心电障碍，随着心脏病分子生物学的进展，原发性电紊乱性疾病应该有所归属。心肌疾病界定为具有心功能障碍，这就扩展了心肌病的概念。传统上，心肌细胞的功能异常指收缩功能异常，如扩张型心肌病伴有泵功能衰竭，而肥厚型心肌病甚至收缩功能增强，限制型心肌病伴有舒张期松弛受损。而且，心肌功能异常可以是单纯电异常，可以有结构异常如心肌炎和ARVC，也可以无结构异常，如离子通道病无任何收缩功能的损害。■2006年AHA对心肌病定义和分类的拓展2006年AHA根据上述新观念出台了新的心肌病定义和分类（图1）。如果心脏功能异常可以是机械性的也可以是电的，那么心肌病不必一定要存在心脏扩张或肥厚。其病因可以为遗传性和获得性。因此，2006年AHA新的定义为“心肌病为一组临床表现为多种多样的心肌疾病，具有结构异常和(或)电异常，由各种原因通常是遗传原因造成，常表现为心室异常肥厚或扩张，但也可以正常”。此分类仍然沿用了原发性和继发性的分类，原发性心肌病指“仅限于心肌或主要累及心肌的疾病”，继发性心肌病指“心肌病变是全身性疾病的一部分（多器官受损）”。原发性心肌病分为三种类型（遗传性、获得性和混合性），将心脏结构正常的原发性电紊乱（离