CRPC进展

CRPC治疗进展前列腺癌疾病进程ChenY,etal.LancetOncol.2009Oct;10(10):981-91.HoflandJ,etal.CancerRes.2010Feb1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后死亡化疗后雄激素去势治疗局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC·积极监测·放疗·根治性前列腺切除术(RP)·根治性前列腺切除术(RP)·盆腔淋巴结清扫·放疗·去势治疗（ADT）风险程度推荐治疗方案欧洲泌尿科学会(EAU)指南美国国立综合癌症网络(NCCN)指南低危局限性前列腺癌·积极监测随访·观察等待中危局限性前列腺癌·观察等待治疗·根治性前列腺切除术(RP)·放疗·积极监测观察·根治性前列腺切除术（RP）·盆腔淋巴结清扫高危局限性或局限性进展期前列腺癌·观察等待治疗·根治性前列腺切除术(RP)·盆腔淋巴结清扫转移性前列腺癌·观察等待治疗·去势治疗（ADT）·抗雄激素治疗·去势治疗（ADT）·放疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）·无限期持续去势治疗（ADT）·细胞毒性治疗·多西他赛/米托蒽醌+泼尼松/氢化可的松、卡巴他赛、阿比特龙·放疗·双磷酸盐、地诺单抗·紧急干预治疗（脊髓手术或减压放疗）·维持去势睾酮水平·临床试验·观察·抗雄激素撤除治疗·多西他赛、米托蒽醌、阿比特龙、卡巴他赛目前国际指南推荐治疗方案·盆腔淋巴结清扫·去势治疗（ADT）·放疗·去势治疗·放疗·去势治疗（ADT）·非类固醇抗雄激素治疗·根治性前列腺切除术(RP)·放疗·酮康唑、类固醇、己烯雌酚或其他雌激素治疗·地诺单抗或唑来膦酸·Sipuleucel-T治疗·放疗CRPC去势抵抗性前列腺癌(Castrate-resistantProstateCancer,CRPC)•接受药物或外科去势治疗并且睾酮水平达到去势水平(50ng/ml)•患者出现PSA上升，或影像学证据提示前列腺癌进展。CRPC的定义--AUA标准CRPC的定义-CUA标准经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下2个条件：血清睾酮达到去势水平（50ng/dl或者1.7nmol/L）。间隔1周，连续三次PSA上升，较最低值升高50%以上。非转移性CRPC、转移性CRPC（mCRPC）2014CUA前列腺癌诊断治疗指南转移性CRPC（mCRPC）*M=转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。M0M1M1aM1bM1c无远处转移有远处转移非局部性淋巴结骨转移罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移影像研究99mTc-MDP闪烁成像术(骨扫描)10磁共振成像(MRI)11计算机断层扫描(CT)12描述广泛用于检测高风险或晚期前列腺癌患者骨转移帮助对前列腺癌进行定位和分期观察前列腺区域的解剖学状况用于检测结节转移性疾病不用于确定局部扩散前列腺癌前列腺癌转移程度的分期类别(AJCC)鉴别转移性前列腺癌的放射学方法AmericanJointCommitteeonCancer.ProstateCancerStaging.7thed.Chicago,IL:AmericanJointCommitteeonCancer;2009.前列腺癌肿瘤细胞可产生雄激素以促进自身生长肿瘤本身可以产生雄激素，从而无需依赖于其它来源的睾酮。尽管接受了ADT治疗，CRPC患者肿瘤组织中的雄激素水平仍足以激活雄激素受体。在转移性前列腺癌细胞中，不论是利用肾上腺雄激素前体还是重新产生雄激素，与雄激素产生有关的酶均增加。LockeJA,etal.CancerRes.2008;68(15):6407-6415.MohlerJL,etal.ClinCancerRes.2004;10:440-448.TitusMA,etal.ClinCancerRes.2005;11(13):4653-4657.StanbroughM,etal.CancerRes.2006;66(5):2815-2825.在CRPC中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致CRPC的原因之一肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应ChenCD,etal.NatMed.2004;10(1):33-39.GregoryCW,etal.CancerRes.2001;61:2892-2898在CRPC中进一步降低雄激素水平可能带来临床获益睾酮的去势水平通常定义为≤50ng/dL一项对采用ADT治疗的男性非转移性前列腺癌患者（N=73）的回顾性研究确定了具有临床意义的睾酮水平，结果发现更大比例的患者睾酮水平降至20ng/dL后无PSA进展生存期更长NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelines;2010.OefeleinMG,etal.Urology.2000;56(6):1021-1024.MoroteJ,etal.JUrol.2007;178:1290-12951.00.80.60.420-50ng/dL0.20.0024487296120144168192216240ADT治疗时间(月)累积PSA无进展生存率20ng/dL50ng/dLP=0.0207mCRPC仍依赖于雄激素的生成mCRPC肿瘤和基质细胞内增加雄激素生物合成的表达，导致睾酮和双氢睾酮的水平增加。StanbroughM,etal.CancerRes,2006;66(5):2815-2825良性前列腺原发性前列腺癌mCRPC通过免疫组化分析AKR1C3蛋白的表达（石蜡切片）AKR1C3介导雄烯二酮向睾酮的转化。随着时间推移，尽管雄激素处于去势水平，但是mCRPC肿瘤细胞可能具有增殖的能力低水平睾酮雄激素受体前列腺肿瘤细胞内PientaKJ,BradleyD.ClinCancerRes,2006;12(6):1665-1671肿瘤细胞如何在雄激素去势水平条件下存活？肿瘤可能通过胞内过程自身产生雄激素以满足进展需要1肿瘤（组织）中雄激素水平足以激活雄激素受体（AR）信号转导2,3在雄激素受体过表达的情况下，肿瘤可能对低水平雄激素也敏感3雄激素仍然是肿瘤进展的主要驱动因素，甚至微量雄激素仍可导致肿瘤生长4降低雄激素的生成至最低水平是mCRPC治疗的关键4,51.StanbroughM,etal.CancerRes,2006;66(5):2815-28252.MontgomeryRB,etal.CancerRes,2008;68(11):4447-44543.ChenCD,etal.NatMed,2004;10(1):33-394.PientaKJ,BradleyD.ClinCancerRes,2006;12(6):1665-16715.ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-991肿瘤细胞内雄激素合成可能导致前列腺肿瘤生长肿瘤细胞内雄激素合成雄激素雄激素受体肿瘤细胞HoflandJ,etal.CancerRes,2010;70(3):1256-1264AR的基因改变可能促进肿瘤进展高达50%的mCRPC肿瘤存在AR突变1未治疗的肿瘤中罕见AR突变大多数AR突变是功能获得型突变1AR表达水平增加使AR对低水平雄激素敏感部分点突变可能导致“异位”（promiscuous）AR激活1,21.KoochekpourS.AsianJAndrol,2010;12(5):639-6572.TaplinM.ExpertRevAnticancerTher,2008;8(9):1495-1508降低雄激素的生成是mCRPC治疗的关键前列腺肿瘤对雄激素敏感，即使是低水平的雄激素仍可能使肿瘤生长1降低雄激素的生成至最低水平是mCRPC治疗的关键21.ChenCD,etal.NatMed,2004;10(1):33-392.ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-991泽珂®（醋酸阿比特龙片）——全源阻断雄激素生物合成一种新型口服雄激素生物合成抑制剂作用机制：通过抑制17α-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成1-31.ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-9912.AttardG,etal.JClinOncol,2008;26(28):4563-45713.泽珂®药品说明书前列腺癌疾病进程ChenY,etal.LancetOncol.2009Oct;10(10):981-91.HoflandJ,etal.CancerRes.2010Feb1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后死亡化疗后雄激素去势治疗局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC是否有新型药物可以抑制合成通路Mostaghel,E.A.BestPractice&ResearchClinicalEndocrinology&Metabolism22:243-258.Penning,T.M.(2010).DiabetesandObesity17:233-239.激素代谢产物反馈调节机制雄激素合成通路7-9CYP17C17,20-酶双氢睾酮睾酮去氢表雄烯二酮17α-羟基-孕酮孕酮反馈机制皮质醇11-脱氧皮质醇雄烯二酮17α-羟基-孕烯诺龙皮质醇激素醛固酮去氧皮质酮孕烯诺龙胆固醇促肾上腺激素反馈机制肾素-血管紧张素系统CYP1717α-羟化酶5α-还原酶总结前列腺癌与雄激素密切相关，激素治疗是前列腺癌的基本治疗理论去势抵抗性前列腺癌(CRPC)仍为雄激素依赖性癌症前列腺癌肿瘤细胞自身可以产生雄激素，所以前列腺癌三相产生雄激素在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，降低雄激素水平有助于延长患者生存期CYP17是雄激素合成过程中的重要代谢酶，抑制CYP17可从源头减少雄激素水平让我们共同期待…