临床科研设计方案

临床常用科研设计方案宁夏医科大学张毓洪前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因素，均衡影响实验结果的其他因素的作用，使实验效应更加科学、实验效率更高。用尽可能少的人力、物力、财力和时间，获得可靠的结果，将误差降低到最低限度前言实验法和观察法的区别：实验法：研究者可以人为控制试验条件，可随机分组，故其研究的强度高、结论可靠观察法：研究者不能人为控制试验条件，分组是自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，以求结果的真实可靠，论证强度不及试验性研究科研设计三要素（三个主要环节）研究对象研究因素实验效应…医学科研常用研究方法临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验半随机对照试验交叉试验前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前后对照试验非随机同期对照三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制横断面研究病例对照研究四级设计方案无对照偏倚因素较多病例报告病例分析专家评述二级设计方案医学科学研究的基本程序设计选择课题陈述假设实践统计分析总结概括第一节随机对照试验(RCT)(randomizedcontroltrials)一、定义：是指通过随机化分配，把合格的研究对象分成两组，使非试验因素在组间尽可能保持均衡，其中一组作为试验组给予某种措施(药物、手术或疗法)，另一组为对照组不给任何措施或给予安慰剂(传统疗法)，随访观察一定时期，比较两组的结局，科学地评价某种措施效果的临床试验。RCT的新发现既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果单个RCT试验的局限二、应用范围治疗性、预防性研究探讨某一干预措施的确切疗效，为正确的医疗决策提供科学依据病因研究：在特定的条件下，用于病因的研究非临床试验的系统工程研究：农业教育等三、设计原则和特点–研究对象随机分组，避免了选择偏倚–增强了组间可比性–试验对象的特点–试验的同步性，条件的一致性–试验期间的一致性–研究结果在试验结束时方可获得–保证统计分析结果的真实性简单随机化法(simplerandomization)分层随机法(stratifiedrandomization)整群随机法(clusterrandomization)随机化分组设立对照原因不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）安慰剂效应（placeboeffect）潜在的未知因素的影响方式安慰剂对照自身对照交叉对照盲法的应用单盲（singleblind）研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况盲法设盲对象受试者观察者结局评估或数据分析者不盲单盲双盲三盲×√√√××√√×××√四、设计模式RCT随机设计模式示意图研究人群试验组对照组随访观察随访观察有效无效有效无效随机分组目标人群结果分析模式RCT试验的数据可整理成以下四格表RCT试验的治疗结果分析表分组有效无效合计试验组aba＋b对照组cdc＋d合计a＋cb＋dN组间有效率a/a＋b与c/c＋d比较有效率的比较采用成组资料的χ2检验χ2＝(ad－bc)2N(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)χ20.05＝3.84P＝0.05χ20.01＝6.63P＝0.01五、随机对照试验的优缺点1.优点：•组间可比性好：随机化分组•可控制选择性偏倚•研究对象采用严格、统一的诊断、纳入和排除标准•盲法应用•高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源2.缺点：•费时，消耗人力、物力和财力•研究结果的外部真实性受到限制•常涉及医德问题六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分析、t－检验、多因素分析等统计分析方法指标：发病率、RR、RRR等第二节交叉对照试验一、定义是将研究对象随机地分为两组，分别接受试验药物和对照药物，进行治疗。当试验期终结时，即停用试验药物而进入消洗期；当规定的消洗期结束后，则进入后一阶段的试验，前一阶段接受试验药物的试验组则改为对照组的药物，而在前一阶段接受对照药物的对照组，则在后一阶段接受试验药物，如此两组研究对象则构成了前后交叉。三、设计模式与特点：随机分组病人试验组对照组有效无效有效无效洗脱期试验组对照组有效无效有效无效第一阶段第二阶段交叉对照试验设计示意图二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病每种药物的药效都是短期或短暂的延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别所设计的交叉试验不致因先后两次或多次疗程而用药过量所用交叉设计无顺序影响消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后，安排一段让体内的药物完全排泄掉或第一阶段治疗措施的效应完全从体内消除掉的间歇期，在临床流行病学上称之为消洗期（洗脱期）。特点：每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施；前后两阶段的试验经过消洗期与自身对照试验区别：前后对照试验的被研究对象是不分组的；而交叉对照试验的被研究对象是随机分组四、结果统计分析将数据整理成四格表：交叉试验的两种治疗方法效果比较方案B治疗方法合计有效无效方案A治疗方法有效无效合计a+cb+dNabcda+bc+d两种治疗方法有效率的比较采用配对χ2检验X2＝(|b-c|-1)2b+cχ20.05＝3.84P＝0.05χ20.01＝6.63P＝0.01五、交叉对照试验的优缺点1.优点：每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异随机分组可避免组间差异可避免人为选择偏倚所需的样本量小、效率高2.缺点：•应用病种范围受限，对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病（如脑梗死）以及不允许停止治疗让病情回到第一阶段前的疾病（如心律不齐），都不能采用交叉对照试验•两个阶段的治疗可能有重叠，需要有一个洗脱期。洗脱期的长短依病种和病情而定•每个阶段治疗期的长度受到限制，有些药物的有效性可能在试验期内尚未得到充分发挥•整个研究观察期较长，不能避免病情和观察指标的自然波动；另外研究对象的依从性不容易得到保证第三节自身前后对照试验一、定义根据研究目的，选择符合标准的研究对象(病人)，把研究对象接受第一阶段措施的变量指标数据作为对照值，将该研究对象接受第二阶段措施的变量指标数据作为试验值，对第一阶段治疗和第二治疗阶段的结果进行比较的研究方法。三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图病人随访观察有效无效消洗期随访观察第一阶段第二阶段有效无效第一阶段措施第二阶段措施二、应用范围•适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式自身前后对照试验结果分析表第一种治疗方法合计有效无效第二种治疗方法有效无效合计a+cb+dNabcda+bc+d统计学检验可用配对资料的χ2检验，计算公式同交叉试验五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和效应期时间等均应完全相同消洗期的长短，取决于所研究的治疗方法。一般来说，对于药物疗效的评价，消洗期不短于该研究药物的5个半衰期六、优缺点优点：每例患者均可得到同样的治疗；自身对照可减少个体差异，减少了主观偏倚，可用盲法，提高结果的可靠性缺点：治疗前后病情严重程度往往不一致或患者当时有其他的疾病进而影响结果，或由于医生更换，所用的辅助药物可能有差别，进行单盲评定有困难临床试验中的质量控制严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断标准、纳入研究标准和排除研究标准贯彻随机原则：临床试验中，研究对象应按随机化原则进行分组，使每一名受试对象都有完全相等的机会被分入试验组或对照组。随机化的主要目的是保证对照组和试验组之间均衡可比，增加试验结果的正确性各类临床效应指标的定义和标准要明确：选择的观察指标要注意其合理性、特异性、客观性、灵敏性等。一些主观指标（病情缓解、改善、减轻、显效等）均应有明确的定义及相对客观的标准第四节非随机同期对照试验•其基本原理和设计模式与随机对照试验（RCT）相同，区别是，非随机同期对照试验的分组不是随机化分组第五节队列研究Cohortstudy将选定的研究对象人群，按是否暴露于某一因素，分为暴露组和非暴露组，随访观察一定时期，比较两组疾病的结局（发病率或死亡率），从而判断暴露因子与发病有无因果关联及关联程度大小的一种研究方法。一、定义：暴露（exposure）：•指暴露于某些致病因子或接受某种诊疗措施特点：•研究对象在研究开始时应是“相对”健康的人群，随访观察一定时间才能出现•研究对象按暴露分组，研究者不能控制•因在前，果在后•能计算发病率、治愈率或死亡率和相对危险度队列研究的类型：•前瞻性队列研究：指从现在开始的前瞻性研究•回顾性队列研究：研究开始时间为过去某个时点二、设计模式•研究对象：在目标人群中随机抽样•分组依据：根据是否暴露某危险因素，而不是随机化分组•结局：可指发病、死亡、治愈等事件发生队列研究设计模式示意图调查方向追踪收集资料研究人群暴露疾病人数比较+-++--abcda/a+bc/c+d三、研究对象的选择•研究人群相对稳定，便于随访•应有明确的诊断标准、纳入和排除标准；纳入的研究对象确无被研究的疾病或事件•被研究的危险因素应有明确的标准•非暴露队列的设置：内对照、外对照•内对照在同一研究人群中将其中暴露于所研究因素的对象分出，作为暴露组，其余的没有暴露或暴露水平最低的人群作为对照。•外对照（特设对照）职业人群或特殊暴露人群常需要在该人群之外去寻找的对照人群。四、确定样本大小•决定样本大小的因素：①一般人群中所研究疾病的发病率P0②暴露组的发病率P1③显著性水平④把握度1-•根据公式计算五、资料的收集与分析1.收集资料的方式：查阅记录或档案调查询问对研究对象进行测量或检查环境检查或检测信件、电话等随访2.队列研究结果分析步骤及指标队列研究结果分析四格表暴露因素有病（事件）无病（事件）合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d②计算并比较两组事件发生率：暴露组发病率I1＝a/a+b非暴露组发病率I0＝c/c+d①将资料整理成四格表③两组率的比较可用χ2检验④相对危险度（RR）：是反映暴露与发病或死亡关联强度的指标概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之比。RR=I1/I0意义：暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍。⑤归因危险度（AR）：（特异危险度）概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之差。AR=I1-I0意义：说明由于暴露而增加或减少的率的大小。六、应用范围•用于病因研究•用于疾病预后研究•疾病的防治性研究七、优缺点•优点：可设立前瞻性的同期对照，两组观察对象、诊断标准和纳入标准及排出标准、观测指标等可作到标准化；可计算发病率、RR，因果论证强度高，可靠性较强•缺点：时间较长，投入大，易发生失访偏倚及混杂因素的影响等第六节病例对照研究Case-controlstudy选择患有所研究疾病的一组患者人群作为病例组，另外选择在研究当时未患该病的一组人群作为对照组，分别调查、收集两组人群对某个（些）危险因素或诊疗措施的暴露情况，比较病例组和对照组中各种危险因素的暴露率或暴露水平的差异，以研究该疾病或事件与这个（些）因素或诊疗措施的关系。如果病例组某因素或措施的暴露水平明显高于对照组，则认为该因素或措施与所研究的疾病或事件有联系。一、定义：特点：•研究时已有疾病发生•分组依据：是否患病•研究方向是回顾性的，由果推因•研究类型：成组法和配比法•不能计算发病率和RR，只能计算暴露率和OR分类⒈病例与对照不配比：成组病例对照研究⒉病例与对照配比：匹配病例对照研究配比：要求对照组在某些因素上与病例组保持一致。目的：排除混杂因素的干扰配比的方式：频数匹配和个体匹配（1∶M）二、研究模式•强调：研究对象分为病例组和对照组，不是随机化分组，而是根据是否发生疾病进行分组的