GMP-第四章厂房与设施

第四章厂房与设施第一节原则第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房与设施原则生产区仓储区质量控制区辅助区第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。厂址选择1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的区域。2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧（市郊）。3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中寻求生存发展。4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保电源。5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地。6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。厂区功能区划分厂区按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）（6）环保设施（污水处理、绿化等）（7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼，中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等）（8）运输道路（车库、道路等）总体布置（1）厂区规划要符合本地总体规划要求。（2）厂区进出口及主要道路应贯彻人流与货流分开的原则。洁净厂房周围，道路面层应选用整体性好，发尘少的材料。（3）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。（4）行政、生活区应位于厂前区，并处于夏季最小频率风向的下风侧。（5）厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近。生产性质相类似或工艺流程相联系的车间要靠近或集中布置。（6）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，与市政主干道不宜少于50m。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其它产品的交叉污染。（7）运输量大的车间、仓库、堆场等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。（8）动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。（9）危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并有防盗措施。（10）动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。（11）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积，一般制剂厂的绿化面积在30%以上，铺植草坪，不宜种花。（12）厂区应设消防通道，医药洁净厂房宜设置环形消防车道。如有困难可沿厂房的两个长边设置消防车道。上风侧下风侧环保中心无菌生产车间厂前区原料车间锅炉房非无菌生产车间厂区合理布局的参考示例1.不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。2.动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。3.人流和物流易于分开。洁净生产区办公区生活区辅助生产区仓贮区车库非洁净生产区绿化区门卫物流人流防爆区污水处理区绿化区动力区堆场厂区建筑面积的一般分布•生产车间占总建筑面积的30%•库房占总建筑面积的30%•辅助车间占总建筑面积的15%•管理及服务部门占总建筑面积的15%•其它占总建筑面积的10%总图管线综合布置(1)管线敷设方式（1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多埋设顺序一般从建筑物基础外缘向道路由浅至深埋设，如电讯、电缆、电力电缆、热力管道，压缩空气管理、煤气管道、上水管道，污水管道，雨水管道等。埋设深度与防冻、防压有关。水平间距根据施工、检修及管线间的影响、腐蚀、安全等决定。（2）地下综合管沟：检修较易，造价高，不适宜于地下水位高的地区。（3）架空敷设：将管线架空于管线支架或管廊上低支架2-2.5m；中支架2.5-3m；高支架4.5-6m优点：维修方便、节约投资，除消防上水，生产污水及雨水下水管外均能架空敷设。管线综合布置原则（1）管线布置应使管线之间及与建筑物之间在总图布置上相协调（2）管线布置应短捷、顺直、适当集中，并与建筑物、道路的辅线相平行。（3）干管宜布置在主要用户及支管较多的一边。（4）尽量减少管线间及与道路的交叉。当必须交叉时，宜成直角交叉。（5）管线应避开露天堆场及建、构筑物扩建用地。（6）架空管道跨越道路时离地面应有足够的垂直净距。（4.5m）（7）地下管道不宜重叠埋设。（8）应尽可能将几种管线同沟或同架敷设，注意管线间相互影响，如煤气管与电力电缆。竣工图纸：土建图、暖通图、电气图、给排水图纸，其他要求：改动记录等申报要求图纸：人流图、物流图、工艺图、设备图、送风图、回风图、排风图。竣工图纸第二节生产区第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。厕所浴室换鞋脱外套洗手穿洁净工作服空气吹淋室或气闸室手消毒非无菌产品、可灭菌产品生产区厕所换鞋脱外衣洗脸手腕穿无菌内衣空气吹淋室或气闸室手消毒不可灭菌产品生产区脱内衣穿无菌外衣穿无菌鞋手消毒浴室注：虚线框内的设施可根据需要设置。净化室中外衣和洁净工作服应分室放置。存衣柜按设计人数每人一柜。洁净区入口处设置气闸室（缓冲室）或吹淋室。气闸室（缓冲室）的出入门应有防止同时打开的设施。洁净室工作人员超过五人时，应在空气吹淋室一侧设旁通门。关于空气喷淋室的设置，其能够去除洁净服表面的粒子。但是需要定期测量其风淋口的风速。外包装清洁处理室气闸室或传递窗物料暂存室①非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（包括外包装清洁处理室和传递窗）在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理后，经有联锁的气闸室或传递窗（柜）进入洁净区。物料净化系统、设施及程序外包装清洁消毒处理室气闸室或传递窗消毒缓冲室备料室②不可灭菌药品生产用物料从一般区进入B级洁净区，必须经物净系统---包括外包装清洁与消毒处理室、传递窗（柜）、消毒与缓冲室，在外包装清洁处理室对其外包装进行净化处理、消毒后，经联锁的传递窗（柜）到缓冲室再次消毒外包装，然后进入备料室待用。其净化程序图：气闸室或传递窗③非无菌药品生产，物料从D级或C级洁净区，到一般生产区，必须经联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：气闸室或传递窗缓冲室④不可灭菌药品生产用物料从B级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：无菌生产核心区（参考）•无菌药品的分装/灌装区•灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域•产品/容器在无菌操作区内暴露的区域•任何与产品容器相连接的区域•灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域•采用热力灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域•容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区•无菌过滤器的连接、打开和组装•灭菌后的设备的组装清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌蒸馏水机无菌药品生产工艺流程示意图无菌操作区举例防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效多叶调节阀送风机新风送风管表冷器＋加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高效过滤器高效过滤中效过滤低噪音风机循环回风帘膜A级区B级区=无菌控制C级区回风D级区HHCCCCA级区D区：清洗区欧盟、WHO级区示意初中效过滤器：主要用于过滤5μm以上尘埃粒子。有板式、折叠式、袋式三种样式，外框材料有纸框、铝框、镀锌铁框，过滤材料有无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，防护网有双面喷塑铁丝网和双面镀锌铁丝网。空气净化—过滤器高效过滤器空气净化—过滤器高效过滤器：主要用于捕集0.5um以下的颗粒灰尘及各种悬浮物。采用超细玻璃纤维纸作滤料，胶版纸、铝膜等材料