CAR-T细胞免疫疗法

CAR-T免疫疗法什么是CAR-TCAR-T，全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，嵌合抗原受体T细胞。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病自身的免疫细胞来清除癌细胞。临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人体内肿瘤细胞占优势，严重损害了机体的免疫功能，在这样的免疫系统微环境下，DC细胞功能受损，激活T细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；另外，肿瘤细胞通过低表达或不表达MHC分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击。这就需要制造精密制导、精准打击的免疫细胞武器，克服MHC介导的杀瘤机制。于是，靶向性抗肿瘤细胞CAR-T技术应运而生。CAR-T治疗，简单来说是五步1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。2：利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞变成CAR-T细胞。3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。CAR-T细胞疗法治疗流程图：CAR-T细胞的构建嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后，生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。CAR-T细胞疗法临床适应症CAR-T技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤均可治疗。CAR-T细胞疗法适用条件：1.肿瘤标志物或免疫组化检测的某种或数种肿瘤相关抗原为阳性；2.肿瘤组织的HLA-Ⅰ类抗原阳性；3.停止化疗或放疗，外周血细胞恢复至正常值或接近正常值（使用升白细胞药物达到的正常值除外）；4.无重度贫血，全身器官衰竭和恶病质状态；5.肝肾功能正常，生命体征基本正常；6.无严重过敏体质。患者符合以上条件即可接受CAR-T技术治疗。CAR-T细胞疗法技术优势：治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁；多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制；杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用；杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。CAR-T免疫疗法的副作用—细胞因子风暴CAR-T细胞治疗可引起几种令人担忧的副作用，最麻烦的是细胞因子释放综合症（cytokinereleasesyndrome,CRS）CRS是T细胞治疗过程中一种常见现象。当输液到患者的T细胞扩增，同时释放细胞因子，引起全身症状，如发热，恶心，寒战，低血压，头痛和皮疹，等等。CRS不能完全防止，事实上，CRS的是在治疗过程中的并发现象。然而，CRS严重的情况下，可能造成较大的副作用，因此需要治疗干预，缓解并发的治疗的毒副作用。CRS产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应，由于CAR-T杀癌细胞太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。