我对FIRE-3研究的认识

FRIE-3研究的认识FOLFIRI+西妥昔单抗vs.FOLFIRI+贝伐单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照研究：德国AIO研究KRK-0306(FIRE-3)FIRE-3研究背景mCRC：转移性结直肠癌DpR：缓解深度（肿瘤缩退的百分比）ORR：客观缓解率PFS：无进展生存期OS：总生存FRIE-3研究背景治疗晚期结直肠癌（mCRC）的两种主要靶向药物贝伐珠单抗（Bev，安维汀）西妥昔单抗（Cet，爱必妥）尚未有一个临床试验将这两个靶向药物进行头对头的直接比较FRIE-3研究背景CRYSTAL、OPUS和CELIM等结果提示西妥昔单抗和化疗联合可显著提高客观缓解率（ORR），并且带来无疾病进展（PFS）和总生存（OS）的获益NO16966等结果则发现贝伐珠单抗联合化疗（FOLFOX）后ORR并未显著提高，PFS和OS有获益FIRE3：研究设计主要入组标准：–18岁组织学诊断为mCRC–ECOGPS0-2–允许既往接受辅助化疗后6个月以上复发的患者研究方案于2008年10月修改以仅入组KRAS野生型患者德国和奥地利150个研究中心的积极参与HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一线治疗KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗：400mg/m2初始剂量随后250mg/m2q12FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：•5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2•+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2静注FIRE3：研究终点主要终点：总缓解率ORR(mRECIST1.0,研究者评估)–研究设计FOLFIRI+爱必妥（62%）与FOLFIRI+贝伐单抗（50%）相比，ORR差异为12%–每组需要284例可评估患者以达到80%的效力单侧Fisher’s精确检验，α＝2.5%次要终点：–PFS、OS、至一线治疗失败时间(TFS)–缓解程度(较基线的肿瘤缩小比例)–可接受潜在根治性切除肝转移的二次切除率–安全性与耐受性(根据NCI-CTCAE标准)对ITT和可评估患者进行分析HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：患者分布N=752N=592KRASWT(ITT)N=526**可评估疗效N=255FOLFIRI+西妥昔单抗N=271FOLFIRI+贝伐珠单抗N=297FOLFIRI+西妥昔单抗N=295FOLFIRI+贝伐珠单抗KRASMT：100KRAS未知：43未治疗：1716024*42*早期死亡：1过敏反应：13其他原因：28早期死亡：4其他原因：20**根据研究方案为预先设定：基线后接受3周期化疗和1次CT扫描HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.*p=0.026，双侧Fisher’s精确检验患者人口学统计学特征特征FOLFIRI+西妥昔单抗N=297FOLFIRI+贝伐单抗N=295性别，男性，%72.166.4年龄，中位值，岁64.065.0年龄＜65，%53.254.2年龄≥65，%46.845.8年龄＞70，%30.323.4ECOGPS，%051.953.6145.845.122.41.4白细胞计数≥8,000μl,%43.440.0碱性磷酸酶≥300U/L,%13.513.2肿瘤相关的患者特征特征FOLFIRI+西妥昔单抗N=297FOLFIRI+贝伐单抗N=295原发肿瘤的部位，%结肠56.660.0直肠38.735.9结肠+直肠3.04.1仅有肝转移，%31.331.9是转移部位的数目，%1个部位40.141.7≥2个部位59.958.3既往治疗，%手术83.885.4辅助化疗22.118.9放疗预处理13.113.4治疗持续时间FOLFIRI+西妥昔单抗N=297FOLFIRI+贝伐单抗N=295P值中位值，月4.85.30.1120.0-31.30.0-33.0周期，n10120.0141-631-72FIRE3：ORR的评估（主要终点）ORRFOLFIRI+西妥昔单抗(%)(95%CI)FOLFIRI+贝伐珠单抗(%)(95%CI)ORPITT人群(N=592)62.056.2-67.558.052.1-63.71.180.85-1.640.183可评估人群*(N=526)72.266.2-77.663.157.1-68.91.521.05-2.190.017P=单侧Fisher’s精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.*可评估人群是指：完成3个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估初步印象该研究是个阴性研究，主要研究终点ITT人群的ORR没有达到显著性差异(62%vs.58%,P=0.183)在可评估疗效人群中，西妥昔组的ORR显著更高（72%vs.63%,P=0.017），很可能是因为排除66例患者后导致的不均衡。（Cet42例，Bev24例，p=0.026）FIRE3：PFSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.PFS1.00.750.500.250时间(月)012243648607210.010.3处危险患者297100191053295991564西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)250/297(84.2)242/295(82.0)中位(月)10.010.3HR(95%CI)；P值1.06(0.88–1.26)；p=0.547FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数,n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017OS结果24个月OS曲线的分开，很难归功于两个靶向药物一线仅5个月的治疗时间。两组的中位OS值在治疗至12个月前后时即开始分开，这个时间点比较接近于两治疗组的中位PFS值。之后随着时间延长，两组的中位OS分得更开。当治疗至24个月左右时（此时贝伐珠单抗组已基本达到了该组的中位治疗时间25.0个月），而西妥昔单抗治疗组因为OS较长、结果还没有出来，可以看到两治疗组的中位OS曲线更加显著地分开。FIRE-3研究主要结果两组病人治疗时间相似(Cet4.8mvsBev5.3m)–没有关于维持治疗的信息ORR(ITT)略有提高，但未达统计学差异(Cet62%vsBev58%,p=0.183)–可评估人群ORR提高有统计学差异（p=0.017)PFS无差异(Cet10mvsBev10.3m)OS（第二研究终点）爱必妥组优于安维汀组(Cet28.7mvsBev25m,p=0.017)OS探索性亚组分析支持：FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗男女性别:11转移部位的数目:≤6565年龄:结肠直肠部位:否是仅有肝转移:是否同步转移:8/nl≥8/nl白细胞:0.73(0.56–0.94)0.88(0.61–1.29)0.75(0.56–1.01)0.80(0.58–1.09)0.88(0.67–1.16)0.62(0.43–0.89)0.78(0.56–1.09)0.77(0.58–1.02)0.79(0.61–1.02)0.74(0.50–1.10)0.75(0.59–0.97)0.83(0.54–1.25)0.68(0.51–0.90)0.92(0.66–1.28)HR(95%CI)1010.1FIRE3：两组血液学毒性相似西妥昔单抗(n=297)贝伐珠单抗(n=295)P值发生率(%)任何级别3级任何级别3级3级白细胞减少66.712.866.811.20.613贫血87.92.490.91.40.545血小板减少25.60.323.40.30.999中性粒细胞减少61.324.260.322.80.699发热性中性粒细胞减少1.71.73.01.00.725HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：两组非血液学毒性大致相似西妥昔单抗(n=297)贝伐珠单抗(n=295)P值发生率(%)任何级别3级任何级别3级3级任何100.071.0100.063.70.066恶心48.2a3.462.4a4.80.414呕吐24.6b2.432.9b3.40.473腹泻57.211.562.713.60.458粘膜炎/口腔炎42.13.744.84.10.835乏力50.20.754.91.40.449疼痛50.25.458.07.10.401手足综合征26.6c3.414.2c0.70.037致死性不良事件N/A0.0N/A1.70.030aP=0.0005;bP=0.03;cP=0.0002,P=Fiser’s精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：西妥昔单抗特别关注的不良事件西妥昔单抗(n=297)贝伐珠单抗(n=295)P值发生率(%)任何级别3级任何级别3级3级痤疮样皮疹77.4*16.87.8*0.00.0001脱皮35.4*6.711.5*0.70.0001甲沟炎37.4*5.79.2*0.00.0001输注相关过敏反应7.7*4.00.0*0.00.0004低钙血症27.6**4.015.3**2.40.351低镁血症63.3*4.439.7*0.70.007*P0.0001;**P=0.0003,P=Fiser’s精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：贝伐珠单抗特别关注的不良事件西妥昔单抗(n=297)贝伐珠单抗(n=295)P值发生率(%)任何级别3级任何级别3级3级高血压21.2*6.438.3*6.80.870蛋白尿2.702.00.30.498出血21.2**0.728.50.30.999脓肿/瘘1.4***0.35.4***1.00.372消化道穿孔0.30.30.70.70.623任何血栓形成9.46.111.56.10.999血栓事件7.45.17.15.80.720伤口愈合并发症2.00.32.71.40.216*P0.001;**P=0.046;***P=0.006,P=Fishers精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.两组毒性反应两种联合方案的毒性反应与预期一致，且可控西妥昔组OS延长的理论假设（一）靶向药物的用药顺序可能改变了肿瘤的生物学行为，西妥昔单抗用于贝伐珠单抗之前可以使mCRC患者获益更多西妥昔组OS延长的理论假设（一）解释：西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体（EGFR）类靶向药物，直接作用于肿瘤细胞从而发挥直接抑制和杀伤肿瘤组织的作用，并且具有抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而贝伐珠单抗是作用于血管微环境的抗血管内皮生长因子（VEGF）类靶向药物，只能使肿瘤异常的血管正常化而达到抑制肿瘤生长的作用，其本身不具备杀伤肿瘤细胞的效力。鉴于两个靶向药物不同的作用机制，此假设支持先用EGFR类靶向药物杀伤肿瘤细胞，再用抗VEGF药物抑制肿瘤生长，这一靶向药物的使用顺序可以带来更长的OS获益。西妥昔组OS延长的理论假设（二）深度缓解（DpR）肿瘤缓解深度和进展后生存期相关CRYSTAL研究数据表明肿瘤缩小对OS的预测作用大于对PFS的预测作用致命的肿瘤负荷基线肿瘤体积Mansmannetal,AS