MODY的临床诊断与治疗

张磊上海市第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所MODY的临床诊断和治疗病例女性，51岁21岁首次怀孕时被确诊1型糖尿病确诊之日一直使用胰岛素使用诺和锐30，平均约40U/d(0.6U/kg)无其他药物使用史，也从没有因糖尿病住院过。曾服用过二甲双胍500mgBID。加用二甲双胍期间，血糖控制未见改善2009年1月，患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有发生因酮症入院的情况BMI为22.5kg/m2病例病例—糖尿病家族史患者的糖尿病分型MODY3（HNF1-α基因突变）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）1960年，美国Fajan及Conn报道了一组在非肥胖青少年DM患者，在确诊多年观察中发些无需使用INS即可达到良好代谢控制1974年，英国Tattersal等报道三个此种类型DM家系，家系成员中DM的传递符合孟德尔常显遗传规律1975年，Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常显遗传类型的DM家系，并将其命名为MODYMODY的历史及命名Fajans等对一个RW家系持续几十年的随访研究发现，MODY患者胰岛β细胞分泌功能进行性减损1991年，Bell及Xiang等用FajansRW家系5代近百个成员的临床资料及89个成员的DNA样本，将该家系的致MODY型糖尿病基因定位于染色体20q——MODY11992年，Froguel等用法国人MODY家系确认了第二个致MODY基因（MODY2）位于染色体7p目前公认的6个MODY的责任基因MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4αGCKHNF-1αIPF-1HNF-1βNeuroD1MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早（至少有一个诊断年龄在25岁以前）非胰岛素依赖（DM确诊至少2年不需要胰岛素）其他：β细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者家系分析常用符号典型常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病MODY1致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺HNF-4α靶基因和生理作用尚未找到HNF-4α的配体（孤儿受体）调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2]调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]参与胚胎发育[4]对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]1.GeneDev,2000,14:464-4742.PNAS,1997,94:13209-132143.JCI,2005,115:1006-10154.GeneDev,21994,8:2466-24775.Diabetes1997,46:1652-1657携带HNF-4α，GCK及HNF-1α突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系胰岛素分泌率（pmol/min）血浆葡萄糖（mmol/L）500400300200100003691215正常(n=10)GCK(n=6)HNF-1α(n=6)HNF-4α(n=10)（引自FajansSS,etal.NEngJMed,2001,345:971-980.[3],©MassachusettsMedicalSociety(2001)版权所有,征得使用许可）血糖高于7～8mmol/L以上时，突变携带者胰岛素分泌已达平台，无法如正常人一样随血糖水平上升尽管在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌水平较正常对照者减少，但胰岛素分泌始终随血糖水平上升而增高HNF-4α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465•DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合•转录活性降低突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗中国尚未发现HNF-4α基因突变家系起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年）胰岛素敏感性：未受损，多数不伴肥胖胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483MODY2致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺患病率：白种人中高，约占早发糖尿病人群的10-50%，黄种人中低，约1-4%GCK生理作用葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成（特别是餐后状态）GlyonALetal.Diabetes2003;52:2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;3:367-370.GCK基因突变种类OsbakKK,etal.HumMut2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制•酶动力学失活[1]⃟与葡萄糖亲和力降低⃟与ATP亲和力降低⃟催化活性明显下降⃟葡萄糖拐点水平升高•蛋白表达下降[2]•蛋白热稳定性下降[2,3]1.DavisEA,etal.Diabetologia1999;42:1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;55:1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;322:57-63.导致GCK最大特异活性—即磷酸化潜力降低，进而导致胰岛β细胞对葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响相对葡萄糖磷酸化量（%）血浆葡萄糖（mmol/L）1009080706050403020100024681012141618202224262830胰岛素释放峰值胰岛素释放阈值野生型GCK-E70K杂合子GCK-V203A杂合子（引自FajansSS,etal.NEngJMed,2001,345:971-980.[24],©MassachusettsMedicalSociety(2001)版权所有,征得使用许可）MODY2的病理生理Β细胞对于葡萄糖的敏感性下降分步静脉注射葡萄糖过程中平均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系（A）及β细胞对血糖浓度改变的反应（B）对照MODY2曲线相对斜率（%mM）1008060402004.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0葡萄糖（mmol/L）B（根据ByrneMM,etal.JClinInvest,1994,93:1120-1130.[25]改绘,通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanSocietyforClinicalInvestigation使用许可）50040030020010003691215对照MODY2血浆葡萄糖（mmol/L）胰岛素分泌率（pmol/分）AMODY2的病理生理反应曲线右移，阈值上升临床表型多数表现为空腹血糖终身仅轻度升高，多在5.5～8.0mmol/L约50%的女性携带者可能有妊娠糖尿病少于50%的携带者，通常为肥胖或年龄偏大者，可有明显的糖尿病仅约2%携带者需用胰岛素治疗。不同基因突变的临床表型都相似，即较为轻微。图17-12、GCK突变/MODY2患者、应用饮食调节2型糖尿病患者及正常人的一日血糖波动曲线血浆葡萄糖（mmol/L）时间（小时）20151050048121620242型糖尿病葡萄糖激酶突变/MODY2正常人（引自PolonskyKS.Diabetes,1995,44:705-717.[21],通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanDiabetesAssociation使用许可）图17-13、GCK基因突变携带者和HNF1α基因突变携带者的空腹血糖水平对年龄关系的散点图（引自PearsonER,etal.Diabetes,2001,50(s1):S101-S107.[23],通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanDiabetesAssociation使用许可）血浆葡萄糖（mmol/L）年龄（岁）161412108640102030405060708090饮食调节用口服降糖药A.GCK基因突变携带者B.HNF1α基因突变携带者14121086400102030405060708090年龄（岁）血浆葡萄糖（mmol/L）MODY2相关的并发症MDOY2的糖尿病微血管并发症（视网膜病及蛋白尿）患病率要比其他MODY亚型及2型糖尿病患者低与2型糖尿病相关的大血管病变风险因素：高血压、肥胖以及血脂紊乱在MODY2个体中很罕见MODY2个体中冠心病发病率亦较低。GCK基因突变和胎儿发育胚胎有GCK基因突变，但母亲无突变：出生体重要比正常新生儿平均轻521克：因为胚胎胰岛对母体葡萄糖浓度的感知能力减弱，导致胚胎胰岛素分泌减少，进而减缓了胚胎在子宫中的生长发育，导致出生时体重减轻胚胎无GCK基因突变，但母亲有GCK突变：出生时体重平均高于正常新生儿601克：因为携带GCK突变的孕母可因轻度空腹高血糖而致巨大儿图17-16、58个GCK基因突变亲代（父或母携带者）的新生儿出生体重百分位数与母-儿基因突变组合的关系020406080100出生体重百分位数母体突变胎儿突变无无有无无有有有（引自HattersleyAT,etal.Lancet,1999,353:1789-1792.[26],Elsevier(1999)版权所有,征得使用许可）诊断多在常规例行体检、妊娠、或对MODY家系或早发/多发2型糖尿病家系筛查中发现多被诊断为IFG和/或IGT诊断通常依据空腹血糖值幼年及青少年期很容易被忽视MODY2患者往往在妊娠时被诊断持续性空腹高血糖，OGTT2h血糖值升幅小于3mmol/L，且伴有家族成员轻度高血糖的妇女应考虑MODY2可能治疗MODY2无症状、A1c水平接近于正常水平，发生糖尿病并发症的风险很低，很少需要药物治疗一年检测一次A1c水平MODY2的妇女当巨大儿时才需使用胰岛素，产后多不需要药物治疗MODY3致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1α）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛HNF-1α基因靶基因和生理作用肝脏：调节脂蛋白生物合成[1]胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关