迷迭香酸的合成路线

迷迭香酸的合成研究摘要：迷迭香酸可通过提取分离、生物合成、化学合成等方法获得,本文主要综合了迷迭香酸的一些合成路线。近些年来，发现迷迭香酸具有抗癌效果，引起了医药学方面的广泛关注。因此全合成迷迭香酸的研究越来越引起众多有机合成工作者的兴趣与重视。关键词：迷迭香酸合成抗癌1课题背景迷迭香酸(Rosmarinicacid；C18H16O8)是一种水溶性的多酚羟基化合物，化学名称为[R(E)]α-[[3-(3,4-二羟基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氧基]-3，4-二羟基苯酸1958年,意大利化学家Scarpati和Oriente首次从迷迭香植物(RosmarinusoffinalisL.)中分离提取而得名,主要分布于唇形科、紫草科、葫芦科、椴树科和伞形科植物中，低等的厥类植物和高等的单子叶及双子叶植物中都有迷迭香酸的存在[1]。迷迭香酸可通过提取分离、生物合成、化学合成等方法获得,是丹参、紫苏、夏枯草等中草药的有效活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等多种生物活性,在食品、医药、化妆品等领域已有广泛应用[2]。近年来的研究发现,发现迷迭香酸具有减轻氧化应激和长期炎症引起的癌变、阻止致癌物质的代谢活化、抗血管化形成、抗侵袭和转移、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、联用时的增效解毒等优点，证明其能够有效地预防和治疗癌症，得到广泛和深入的研究。图1迷迭香酸的化学结构2逆合成分析2.1迷迭香酸的切断分析迷迭香酸的切断分析,根据文献的提供的资料，我们可以大概得到以下拆分迷迭香酸的合成思路。图2根据迷迭香酸的结构，可以从酯键将其切断成A,B两个片断。A为3,4-二羟基肉桂酸，B为α-羟基-β-（3,4-二羟基）苯丙酸。用Knoevenagel缩合反应得化合物A，用合成α-羟基酸的经典方法构建化合物B，两个化合物进行酯缩合，最后脱去保护基获得目标化合物。2.2合成子A的切断分析用Knoevenagel缩合反应可得化合物A图32.3合成子B的切断分析：路线a：图4路线b:图53合成路线3.1合成子A的合成路线图6以哌啶为催化剂，芳香醛和丙二酸为原料，进行Knoevenagel缩合反应[3,4]，得合成子A,产率85%-95%。3.2.合成子B的合成路线图路线a：图7该路线中以3,4-二羟基苯醛为原料，先进行甲基醚化保护，再与氯乙酸甲酯进行Darzens缩合得到环氧物，在BBr3,H2SO4等Lewis酸催化下，异构化开环，再进行还原羰基得到目标产物B。路线b:图7这是另一种由芳香醛合成α-羟基苯丙酸的方法。以香草醛为原料，经醚化将羟基保护，与乙酰甘氨酸缩合成α恶唑酮，再于酸性溶液中水解，水解的产物进行Clemmensen还原，得到β-（3,4-二甲氧基苯基）苯基乳酸，将羧基用苄醇酯化，易于A,B缩合。3.3.迷迭香酸的合成路线迷迭香酸的合成路线主要有如下几条，合成路线1：1996年Theophil等[5]用胡椒醛为原料以不同的合成路径得到了迷迭香酸及其衍生物,总收率5%左右.图8合成路线2：Davi等[6]以(S)-酪氨酸为原料经7步反应合成了具有旋光性的(S)-(－)-迷迭香酸,总收率9%.图9合成路线3：韩伟小组[7]以甲基作为羟基保护基,以藜芦醛为起始原料,经Erlenmeyer反应、水解开环、还原、保护、缩合、脱保护等7步反应,完成(±)-迷迭香酸的全合成.图10对比三组路线，可以发现路线1和2总收率较低,部分试剂价格昂贵,且路线2相对较长,特别是最后一步脱保护反应效率都不高.如BBr3脱烷基醚保护时会破坏迷迭香酸骨架中的酯键;Pd(PPh3)4脱烯丙醚保护时只能部分脱去等.而第三条路线以甲基作为羟基保护基,以藜芦醛为起始原料,经Erlenmeyer反应、水解开环、还原、保护、缩合、脱保护等7步反应,完成(±)-迷迭香酸的全合成,重点对甲醚化迷迭香酸脱甲基方法进行了研究,使总收率提高至30%.4、合成步骤4.1化合物(Z)-4-(3,4-二甲氧基亚甲基苯)-2-甲基噁唑酮(3)的合成图1150mL圆底烧瓶中加入1.66g(10mmol)藜芦醛(2),1.17g(10mmol)乙酰甘氨酸、1.64g(20mmol)无水乙酸钠和20mL无水醋酐,搅拌使溶解后,升温至110℃反应10h后,冷却至室温,加入20mL冰水后捣碎瓶中固体,过滤,用蒸馏水洗涤滤饼(10mL×5),再用50%乙醇洗涤(10mL×5),干燥后,在丙酮中重结晶,2.11g黄色结晶,收率85%。4.2化合物3,4-二甲氧基苯丙酮酸(4)的合成图12在100mL圆底烧瓶中加入2.01g(9mmol)噁唑酮化合物3和50mL，3mol/LHCl,90℃下反应10h.停止反应后,冷却至室温,过滤,水洗,干燥,粗品经MeOH/HO重结晶得1.80g浅黄色固体,收率89%,4.3化合物3,4-二甲氧基苯丙乳酸(5)的合成图13于50mL圆底烧瓶中加1.5g(6.7mmol)3,4-二甲氧基苯丙酮酸(4)和30mL25%甲醇,冰水浴下搅拌至固体溶解,用10%NaOH溶液调pH＝10后,分批加入0.54g(10mmol)NaBH4,加毕,室温反应过夜,0.1mol/LHCl调至酸性,乙酸乙酯萃取(25mL×4),合并有机相,无水MgSO4干燥,过滤,蒸干,柱层析[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(醋酸)＝90∶9∶1],得1.18g浅黄色固体,收率78%。4.4化合物3,4-二甲氧基苯丙乳酸烯丙基酯(6)的合成图14在50mL圆底烧瓶中加苯丙乳酸(5)1.13g(5mmol),17mg(0.1mmol)p-TsOH,25mL甲苯、0.41mL(6mmol)烯丙醇,回流反应12h,反应液水洗(15mL×2),干燥,旋转蒸发蒸去溶剂,粗产品经柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝80∶20],得黄色油状物,真空干燥24h,得1.01g黄色结晶固体,收率84%.4.5化合物甲醚化迷迭香酸烯丙基酯(8)的合成图15在25mL圆底烧瓶中投入0.27g(1mmol)3,4-二甲氧基苯丙乳酸酯(6),12mg(0.1mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP),0.32g(1.5mmol)2,3-二甲氧基肉桂酸、15mL二氯甲烷,搅拌均匀后,于－20℃加入0.25g(1.2mmol)二环己基碳二亚胺(DCC),温度在10h内从－20℃升到室温,过滤,滤饼用5mL二氯甲烷洗涤3次,合并氯甲烷液,旋转蒸发蒸去二氯甲烷后,粗品柱层析[(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝85∶15],得0.43g浅黄色油状物,收率95%,4.6化合物甲醚化迷迭香酸(9)的合成图1625mL圆底烧瓶中投入0.23g(0.5mmol)迷迭香酸酯衍生物8,20mg(0.017mmol)Pd(PPh3)4,10mL无水THF,N2保护慢慢滴加0.12mL吗啉,室温搅拌2h,低温蒸干,粗品溶于乙醚中,1mol/LHCl洗涤,饱和食盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,浓缩,柱层析，得0.19g浅黄色粘稠固体,收率91%,4.7化合物迷迭香酸(1)的合成图17在15mL圆底烧瓶中加入5mL喹啉,冰水浴下慢慢滴加1mLMe3SiI,加毕,搅拌15min,加入0.17g(0.4mmol)甲醚化迷迭香酸(9),搅拌升温至180℃,反应4h,冷却至室温,搅拌下慢慢加入30mL1mol/LHCl,乙酸乙酯萃取(30mL×4),无水MgSO4干燥,过滤,蒸干,柱层析，得0.1g浅黄色粉末固体,收率70%。小结：韩伟小组合成方法步骤少，实验条件温和，原料易得，而且产率高，所以选用他的路线为主要路线。在这次作业过程中，我学习到了如何去进行一个分子的合成，合成过程中不仅要注意产率问题，还要考虑原料是否易，对环境是否产生污染等。同时，我也从这这次作业中学会如何查找文献，如何从一篇文献中找到自己所需要的知识，还熟练了ChemDraw等画图软件。5参考文献：[1]李荣贵，膝大为，杜桂彩等.紫苏愈伤组织迷迭香酸的纯化和抗菌活性研究[J].微生物学通报，2000,27(5):324-327.[2]吴建章,郁建平,赵东亮.迷迭香酸的研究进展[J].天然产物研究与开发,2005,17(3):383-388.[3]宋磊，杨小生，朱海燕，马琳.哌嗪催化Knoevenagel反应合成α，β-不饱和酸[J].化学试剂，2011,33(12):1070-1072[4]边延江，秦英，肖立伟等.Knoevenagel缩合反应研究的新进展［J］.有机化学，2006，26(9):1165-1172．[5]Eicher,T.;Ott,M.;Speicher,A.Synthesis1996,(6),755.[6]Davi,E.B.;James,L.C.Can.J.Chem.1997,75,1783.Anon-enzymaticsynthesisof(S)-(-)-rosmarinicacidandastudyofabiomimeticrouteto(+)-rabdosiin[J].Can.J.Chem.1997(75):1783-1794[7]袁虎，单磊，孙青龑，韩伟．(±)-迷迭香酸(Rosmarinicacid)的全合成[J].化学学报，2011(8):945～948[8]LongJiangHUANG,DeQuanYU.TotalSynthesisof(±)–ButylEsterofrosmarinicacid[J].ChineseChemicalLetters2005(6):763-766