第四章-生物碱

天然产物化学第四章一、概述十九世纪法国化学家F·泽尔蒂纳自鸦片中提取分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约10000种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：一、概述鸦片中的吗啡——镇痛作用麻黄中的麻黄碱——止喘作用长春花中的长春碱——抗癌活性黄连中的小檗碱——抗菌消炎作用山莨菪碱——抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：一、概述植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾NOOC2H5C2H5NH2普鲁卡因procaine(合成品)局麻药NCH3HCOOCH3OO古柯碱cocaine（可卡因）指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。不包括蛋白质、肽类、氨基酸、及维生素B一、概述㈠生物碱的定义㈡分布•生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。在高等植物尤其在双子叶植物中分布为广：•①在双子叶植物的小檗科(Berberidaceae)，毛茛科(Rununcu-laceae)，木兰科(Magnoliaceae)，防己科(Menisperma-ceae)，罂粟科(Papaveraceae)，芸香科(Rutaceae)等植物中广为分布；•②裸子植物中，在红豆杉科红豆杉属(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属(Picia)，三尖杉科三尖杉属Cepha-lotaxus)，麻黄科麻黄属(Ephedra)等属植物中有分布；③少数单子叶植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分布。④在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为简单。科属亲缘关系相近的植物，尤其是同属植物，往往含有化学结构相同或相似的生物碱。生物碱在生物体中的存在部位和含量往往差别很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷类：以苷的形式存在于植物中；4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。㈢存在形式一、概述㈣命名规则1.类型的命名⑴基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；⑵以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名⑴以植物来源的属、种的名称命名；如一叶萩碱⑵也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)⑶以人名命名的；如：pelletierine一、概述㈤分类方法1.按植物来源分类；如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类；如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类；如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。本章内容结构特点二、分类㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不结合在环内的一类生物碱。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrine麻黄碱的特点:二、分类㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。MeOHCS2CuSO4NaOH麻+棕或黄色沉淀二、分类㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）MeOHMeOCOO(CH2)4NHNH2NHNHCOCH3OOMeMeOMeOOMe秋水仙碱colchicine治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用二、分类㈡吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。NHNH吡咯四氢吡咯重要的有：简单的吡咯衍生物吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）吲哚里西啶衍生物。二、分类㈡吡咯衍生物简单的吡咯衍生物NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活性）似阿托品药物的散瞳等作用二、分类㈡吡咯衍生物NOONMeMeMeHOHOHOO野百合碱monocrotaline（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物二、分类㈡吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinineNMeOMeOOMeOMe娃儿藤碱(有抗癌活性)Tylophoraalkaloids二、分类㈢吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）NN吡啶喹诺里西啶二、分类㈢吡啶衍生物NMeMeNOOMeCNMeNNHO猕猴桃碱蓖麻碱金雀花碱actinidinericininecytisine二、分类㈢吡啶衍生物NNONNOO苦参碱氧化苦参碱matrineoxymatrine二、分类㈣莨菪烷（tropane）衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷二、分类莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopicacid）缩合而生成的酯：NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇莨菪酸莨菪碱（阿托品）+缩合二、分类颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）莨菪碱hyoscyamine阿托品atropineCHCH2OHNCH3HOCOCHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOOCH2OHNCH3HOCOOOH东莨菪碱scopolamine山莨菪碱anisodamine樟柳碱anisodine二、分类古柯生物碱（cocaalkaloids）NCH3HOHCOOH爱康宁ecgonine古柯碱cocaineNCH3HCOOCH3OCO二、分类㈤喹啉衍生物N12345678喹啉NNOOOOH喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水二、分类㈥异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型双苯甲基异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型N67123458异喹啉isoquinoline二、分类㈥异喹啉衍生物1-苯甲基异喹啉型OONOOMeOOMeOMeMeH那可丁narcotine存在于鸦片中，具有镇咳作用与可卡因相似，但无成瘾性，可替代可卡因。N1-苯甲基异喹啉1-benzyl-isoquinoline二、分类双苯甲基异喹啉型NMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO唐松草碱thalicarpine二、分类原小檗碱型protoberberineNNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗碱（黄连素）berberine药根碱jatrorrhizine二、分类原小檗碱型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氢黄连碱tetrahydrocoptisine延胡索乙素CorydalisB存在于中药元胡中，有显著的镇痛作用二、分类阿朴啡型NMeNHCH3OOHCH3O阿朴啡aporphine土藤碱tuduranine二、分类原阿朴啡型NMeONHOMeOMeO原阿朴啡proaporphineStepharine（存在于千金藤中）二、分类吗啡烷型N12345678910111213141516吗啡烷morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe吗啡碱morphine青藤碱sinomenine二、分类原托品碱型NOOOOOCH3原托品碱protopine二、分类㈦菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NN苯骈菲啶benzo-phenanthridine菲啶二、分类㈦菲啶（phenanthridine）衍生物苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类NOOOOOHCH3NOOOHOH白屈菜碱chelidonine石蒜碱lycorine二、分类㈧吖啶酮（acridone）衍生物N12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑碱acronycine具有显著抗癌作用，抗瘤谱较广，现已有人工合成品。二、分类㈨吲哚（yinduo）衍生物NH1234567吲哚NHNHCONHMeMeCH2OH麦角新碱ergonovineergometrine二、分类㈨吲哚（yinduo）衍生物NNCH3CH3CH3COOCH3NHNHNCH3CH3毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。二、分类㈩咪唑（imidazole）衍生物NNONNOMe咪唑毛果芸香碱pilocarpine治疗青光眼二、分类(十一)喹唑酮（quinazolidone）衍生物NNONNNHOOOH喹唑酮常山碱-dichroinefebrifugine抗疟作用二、分类(十二)嘌呤（purine）衍生物NNNN123456789嘌呤NNNNNH2HOHOHHCOOH香菇嘌呤eritadenine具降脂作用二、分类(十三)甾体生物碱类NHHOHHHHHHOHHOHH贝母碱peimineverticine二、分类(十四)萜生物碱类NOMeOMeOCH3OHOHONCH3CH2OCH3OCH3OCCH3OOCH3COOH石斛碱dendrobine乌头碱aconitine二、分类(十五)大环生物碱类ClNMeOOONMeOMeHMeNHOOMeOOMeHMeOHMeOMe美登碱maytansine高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分二、分类(十六)其他类型生物碱NNMeMeMeMeOOHClOMeONOMeOMeMeONCH3CH3OCH3OOOHHNH四甲基吡嗪（川芎嗪）tetramethylpyrazine莲氏花烷hasubanane间千金藤碱metaphanine短防已碱acutumine本章内容三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质1.形态——多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下——液体（多不含氧，若含多成酯键）NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜碱dl-anabasine菸碱nicotine槟榔碱arecoline三、理化性质（一）一般性质2.颜色——多为无色或白色，少数有色。NOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗碱四氢小檗碱（黄色）（无色）三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。NOO一叶萩碱（黄色）三、理化性质（一）一般性质3.味觉——多具苦味。4.挥发性——多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性——多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：菸碱中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多数左旋体呈显著生理活性。三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。6.溶解度(1)游离碱大多数游离生物碱不溶或难溶于水类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-非酚性较弱脂溶性—++—季铵碱强水溶性+—++氮氧化物半极性中等水溶+±++两性:Ar-OH较弱脂溶性—+++-COOH强水溶性+—++三、理化性质（一）一般性质6.溶解度(1)游离碱少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已碱由于空间位阻且能所以不溶于碱水Ar-OH形成分子内氢键三、理化性质（一）一般性质6.溶解度(2)成盐Alk多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。三、理化性质（二）碱性（二）碱性1.碱性的来源N:N:H+H++生物碱生物碱盐2.碱性强弱的表示方法BHH3O+B++Ka[B][H3O][BH]++三、理化性质（二）碱性2.碱性强弱的表示方法[BH][B]pKapHlg+——游离碱浓度成盐碱浓度pKa=-lgKa；pKb=-lgKb；pKa+pKb=14pKa:22~77~1111极弱碱弱碱中强碱强碱三、理化性质（二）碱性3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式N-NCCNSP3()