队列研究

第七章队列研究第一节第一节概述一．定义及原理(一)定义队列研究（cohortstudy）也称前瞻性研究（prospectivestudy）、发病研究（incidencestudy）、随访研究（followstudy）、纵向研究（longitudinalstudy）。队列研究是选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病结局，比较两者发病结局的差异，从而判定暴露因子与发病有无因果联系的一种观察研究方法。(二)原理及结构模式队列研究方法与病例对照研究方法是分析流行病学中的两种重要方法，它与病例对照研究一样，主要用于检验病因假设。使用这种方法可以直接观察到人群暴露于可疑病因因素后疾病的变化规律及其结局，通过比较暴露和非暴露人群发病率和死亡率的差别来确定危险因素与疾病的关系。队列研究的结构模式见图1。图7-1队列研究的结构模式从模式图中可以部分的体现出队列研究有以下几个基本特点：1.属于观察法暴露不是人为给予的，而是在研究开始前就已客观存在，这一点根本区别于实验研究。2.设立对照队列研究作为一种分析流行病学研究方法区别于描述流行病学的根本特点就是设立对照组以利于比较。对照组的选择有多种方法。3.由“因”及“果”在研究过程中先确知其因（暴露因素），再纵向前瞻观察而究其果（发病或死亡）。这一点与实验研究方法一致。4.能确证暴露与疾病的因果联系由于队列研究能够得到确切数目人群中的发病人数（发病率），并通过比较暴露与非暴露人群发病率的差异而确定暴露对发病率的影响。二．目的和用途1．检验病因假设多数时候，队列研究用来研究一种暴露与一种疾病的关联，但它也可同时观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响，检验多个假说。2．描述疾病自然史队列研究可观察到疾病的自然史，即疾病从易感期、潜伏期、临床前期、临床期到结局的整个自然发展过程。3．预防、治疗及预后研究有时在随访人群中研究对象可能受各种因素的影响而自行采取一种与暴露致病作用相反的措施，出现预防效果，这种现象称为“人群的自然实验”。此外，队列研究还可研究某种疾病的长期变动趋势，为制订新的预防规划、治疗方案或康复措施提供依据。三．队列研究的种类（一）（一）三种基本的队列研究根据怎样取得资料，队列研究可分为三种，三种方法的示意图见图2。(历史性)研究开始(前瞻性)暴露组追溯收集资料追踪收集资料非暴露组（双向性队列研究）暴露组追踪收集资料非暴露组过去现在将来图7-2历史性与前瞻性队列研究示意图1．前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)研究开始时暴露因素已经存在，但疾病尚未发生，研究的结局要前瞻一段时间才能得到，这种设计模式称为前瞻性队列研究，也叫同时性或即时性(concurrent)队列研究。它所需观察时间往往很长，要对研究对象进行定期随访。这是队列研究的基本形式，见图7-2的右半部分。前瞻性队列研究最大的优点在于不论暴露或结局资料，研究者都可以亲自监督获得一手资料，偏倚较小，而且可根据在随访期间暴露的变动情况选用适当的新的检测方法和观察指标。这种研究设计类似于干预试验，在因果关系推断上作用较大。但前瞻性队列研究属于规模巨大的研究，需要观察大量人群并长期随访以获得相对稳定的发病率，经费开支巨大，整个研究的组织与后勤工作也很复杂。2．历史性队列研究(retrospectivecohortstudy)研究开始时暴露和疾病均已发生，即研究的结局在研究开始时已从历史资料中获得，研究对象的确定与分组是根据研究开始已掌握的历史资料，这种设计模式即为历史性队列研究，也称为非同时性或非即时性(nonconcurrent)队列研究。这种研究方法无需等待疾病的发生，暴露和结局资料可在短时间内搜集完，并且可以同时进行，但应注意其观察性质仍属前瞻观察。见图7-2的左半部分。历史性队列研究在研究开始时，暴露和疾病均已发生，可迅速得到研究结果，大大节省了时间、人力和物力。因此这种研究适宜于诱导期长和长潜伏期的疾病，并且也常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。但因资料积累时未受到研究者的控制，内容未必符合要求，所以历史性队列研究仅在具备详细、准确而可靠的文字资料的条件下才适用。譬如具备医院的病历、出生记录、工厂的档案和车间的工作记录等资料。3．双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)也称混合性队列研究，即在历史性队列研究之后，继续进行一段时间的前瞻性队列研究。见图7-2的上半部分。这种研究方法兼有上述两种方法的优点，在一定程度上弥补了二者的不足，在实际工作中常常用到，适用范围较广。例7-1Cornfild(1962)应用队列研究方法,观察研究血清胆固醇水平对冠心病的影响。作者根据血清胆固醇水平，将1329名40~59岁的男性人群分为两组。一组756人，为暴露组，胆固醇水平等于或高于220mg/dl；一组573人，为非暴露组，胆固醇水平低于220mg/dl。对两组人群随访观察6年，并记录该期间内两组人群冠心病发病人数，结果如下（表7-1）。表7-1冠心病与血清胆固醇关系血清胆固醇发病未发病合计≥220mg/dl＜220mg/dl72(a)20(c)684(b)553(d)756573合计92123713296年观察结果：高血清胆固醇组（暴露组）发病72人，低血清胆固醇组（非暴露组）发病20人，两组的冠心病发病率分别为：高血清胆固醇组9.52%（72/756），低血清胆固醇组3.49%（20/573），u=8.89，P＜0.01，两组冠心病发病率有极显著性差异。RR=2.7，说明暴露组发生冠心病的危险度是非暴露组的2.7倍。例7-2肝病与肝癌关系的历史性队列研究。江苏省启东县人民医院，将1964~1972年所有的门诊病例中诊断为肝炎、肝硬化的病人进行了登记，各形成一个群组，并以未患肝病的呼吸系统病人为对照组，各组病例除了所患疾病不同外，其它各种因素（年龄、性别、文化程度等）要尽量齐同。然后在群组中回顾性调查1964~1972年8年间的肝癌发生情况，并前瞻了1974~1976年2年期间肝癌发病情况。8年历史性队列研究结果提示，肝病病人发生肝癌的危险性明显高于呼吸道病人，相对危险度为10.76，其中慢性肝炎相对危险度为12.17，肝硬化为37.29，急性肝炎为4.01与4.39（黄胆型与无黄胆型）。2年前瞻性队列研究结果提示，肝炎病人发生肝癌的相对危险度为9.12，其中急性肝炎为4.38，肝硬化为54.42。由该例看出，8年的历史性队列研究结果与2年前瞻性队列研究取得的结果相比较，除肝硬化组肝癌发生率有差异外，其余各组均接近，说明历史性队列研究所获得的资料是可信的（表7-2）。表7-2启东县人民医院肝炎、肝硬化病人与呼吸道病人中肝癌发病率疾病类型1964~1972年1974~1976年人年肝癌发病率（‰）RR人年肝癌发病率（‰）RR呼吸系统疾病105210.861.0037690.261.00全体肝病87449.2610.7638002.379.12急性黄疸型肝炎39993.504.0135101.144.38急性无黄疸型肝炎28703.834.39慢性肝炎19110.4712.17780肝硬化168432.0737.2921214.1554.42（二）（二）在队列研究基础上发展的新的研究方法1．巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）是Mantel于1973提出的一种将队列研究和病例对照研究结合起来的方法，即在队列研究中插入一个病例对照研究，特别适用于研究因素包括有复杂生化分析的队列研究。其基本方法是首先进行队列研究，收集所有观察对象的暴露信息及有关的混杂资料，随访结束后以队列中的病例为病例组，并按一定条件在同一队列中选择对照，进行病例对照研究。2．病例队列研究（casecohortstudy）是1975年Kupper提出的。其基本方法是在随访开始时，按一定的比例选择一个简单随机样本，组成研究对象。全队列中的病例无论是否被选进随机样本，均将他们作为研究对象。研究对象由两部分组成，即最初选择的随机样本和全部病例。第二节队列研究的原则与实施一．研究方法选择的指征队列研究能证实疾病的因果联系，但实施起来较为复杂，难度较大，因此应事先周密考虑一些问题，以提高工作质量和效率。（一）前瞻性队列研究应考虑：1．是否有明确的假设供检验，暴露因素是否已找准。2．所研究疾病的发病率或死亡率是否不很低，如不低于5‰。3．是否明确规定了暴露因素，有无把握获得观察人群的暴露资料。4．是否明确规定了结局变量，如发病或死亡，有无确定结局的简便而可靠的手段。5．5．无把握获得足够的观察人群并将其清楚地分成暴露组与非暴露组。6．6．观察人群能否大部分被长期随访下去并取得完整可靠的资料。有无足够的人、财、物力支持此长期工作。（二）历史性队列研究应考虑的问题，除上述前五点外，还应考虑是否有足够数量的完整可靠的记录或档案材料。对于一些不符合要求的记录，有无办法进行弥补或补充。二．暴露问题(一)暴露的定义队列研究是根据是否暴露于危险因素而对研究对象进行分组的，因此弄清楚暴露的涵义才能准确把握队列研究。在流行病学研究中，暴露是指研究对象接触过某种致病因素或具备某种特征或行为。病例对照研究也用到这个概念，它是分析流行病学所使用的术语。(二)暴露因素的规定暴露因素是泛指各种会影响人体健康的具体的物理、化学和生物因素。通常把导致疾病事件增加的暴露因素称为危险因素（或致病因素），把导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素。暴露因素的含义是相对的，它既可以是某种疾病的致病因素或保护因素，也可以是另一暴露因素的后果，即疾病。例如，高血压是脑血管病的暴露因素，但它也可能是遗传或营养等其它暴露因素所产生的疾病事件。这种暴露因素的相对性取决于研究目的和研究者对暴露因素的认识水平。因此，在研究开始前应详细了解所要研究的暴露因素，并给予明确定义，定义越具体越好。例如，成年人高血压的标准是年龄大于等于18岁，舒张压大于95mmHg（12.7kPa）或收缩压大于等于150mmHg(20kPa)连续半年。总之，暴露因素须有明确的规定，包括暴露因素的性质、暴露的时间、频率、强度等。若将暴露因素定量，则应明确其单位。如不易获得准确的定量资料，可将暴露水平粗略地分级。三．研究对象的选择队列研究根据受暴露与否，将研究对象分为暴露组与对照组。研究对象的选择是关键步骤，要根据一定的原则进行。(一)暴露人群的选择通常将暴露人群分为三类：一般人群、职业人群和特殊暴露人群。1．一般人群即一个范围明确的地区的全体人群或其样本，由具有不同暴露因素的个体组成；适用于同时观察多种暴露和多种疾病间的关系，若着眼于研究一般人群的发病情况，或暴露因素和疾病在人群中常见，不需要或没有特殊暴露人群，就可以选择一般人群作为暴露人群。如Framingham地区心脏病研究，该研究的主要目的，是在一般人群中前瞻性的观察冠心病的发病率及年龄、性别、家族史、职业、文化水平、国籍、血压、血脂、体力活动、吸烟、饮酒等因素在冠心病发生发展中的作用。实际工作中，常选择有组织的人群团体，如机关、团体、学校或详细可靠的人群资料作为一般人群的特殊形式，提高收集随访资料的效率。2．职业人群某些职业中常存在特殊暴露因子，使职业人群的发病或死亡率远远高于一般人群，选择职业人群进行研究，便于证实暴露与疾病的联系。如研究联苯胺的致癌作用，选择染料厂工人；研究石棉致肺癌的作用，选择石棉作业工人等。3．特殊暴露人群指具有特殊暴露经历的人群。如研究电离辐射的危险性选择原子弹爆炸后的存活者、铀矿工人或医疗过程中的暴露者（放疗后的人）。(二)对照人群的选择队列研究结果的真实性依赖于是否正确选择了对照人群。选择对照组的基本要求是尽可能高的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其余各因素的影响或人群特征（年龄、性别、职业、民族、文化程度等）都应尽可能与暴露组相同，这称为齐同。对照人群大致可分为四种：1．内对照在同一研究人群中的非暴露人群或具有最低暴露剂量的人群即为内对照。如研究某人群中吸烟与疾病的关