第六章-注射剂

第六章注射剂小组成员：陶伟、郭佳琪、周静、周忆梦概述注射剂的溶剂与附加剂小体积注射剂注射用无菌粉末注射剂的研究进展第一节概述一、注射剂的定义及特点1.定义注射剂(injections)系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液制剂，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液制剂。2.特点优点：（1）药效迅速（2）剂量准确、作用可靠（3）适于不能口服给药的病人(4)适于不能口服的药物（5）可产生定位、靶向及长效作用局部麻醉药注射剂可以产生局部定位作用，脂质体、微球等微粒系统静脉注射具有靶向作用，而混悬型注射剂，特别是油性混悬剂，及皮下注射微球等均具有长效作用。注射剂属于非胃肠道给药途径，不受胃肠道诸因素影响，因此剂量准确、作用可靠。缺点：(1)使用不便(2)注射疼痛：注射引起局部组织损伤或由于药物的性质等导致疼痛感，影响病人使用的顺从性，在婴幼儿中尤其显著。一种新型的无针型喷射式注射器（jetinjector）正在国外逐步推广应用。这种设备是使用压力代替针头进行注射。它的特点是消除患者对针头的恐惧感，同时也减少针头注射时的疼痛及注射部位的损伤。(3)生产过程复杂、对生产的环境及设备要求高为保证注射剂的安全与有效，需要经过较为复杂的生产过程；同时注射剂是所有剂型中对生产环境要求最高的剂型，并且要求一定生产设备保证产品质量及提高生产效率现多用于胰岛素注射二、注射剂的给药途径注射剂可注射入机体的任何器官及部位，包括关节、脊椎、动脉，在紧急情况下甚至可直接注射到心脏。1.皮内注射（ic）部位：前臂，表皮与真皮之间量：0.2ml用途：皮试、诊断2.皮下注射(SC)部位：上臂外侧，真皮与肌肉之间的松软组织量：1~2ml注：溶媒为水；吸收速度慢于肌注4.静脉注射(iv)5.脊椎腔注射3.肌肉注射(im)部位：臀肌、上臂三角肌量：1~5ml三、注射剂的分类（一）按分散系统分类1.溶液型注射剂：易溶性药物则制成溶液型注射剂（injectablesolution）。溶剂大部分为水，如维生素C注射液及葡萄糖注射液。药物在水中难溶或为了长效目的，也可以油为溶剂，如维生素D注射液及己烯雌酚注射液。2.混悬型注射剂：难溶性药物或为了增加稳定性、产生长效作用，均可制成混悬型注射剂(injectablesuspension)。溶剂可以是水或油，如醋酸可的松注射液。3.乳剂型注射剂：水中难溶性液体药物，可以制成乳剂型注射剂（injectableemulsion）。供注射用的一般为O/W型，如静脉脂肪乳剂。4.注射用无菌粉末：水溶液中不稳定的药物，可制成注射用无菌粉末(injectablepowder)，临用时用适当溶剂溶解或分散成混悬液后使用。如青霉素及胎盘白蛋白无菌粉末。（二）按注射体积分类1.小体积注射剂小体积注射剂(smallvolumeinjections)每次注射体积在1～50ml之间。2.大体积注射剂大体积注射剂(largevolumeinjections)即输液(intravascularinfusion)，每次注射体积在100ml至数千毫升之间。四、注射剂的质量要求（一）注射剂的一般质量要求（1）无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。（2）无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是输液、供静脉注射及脊椎腔注射的注射剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。在环境洁净度10000级以下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行，其全程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。薄膜过滤法（有抗菌作用或大容量供试品）直接接种法（无抗菌作用的供试品）热原检查（家兔法）：热原指药品中含有的能引起体温升高的杂质。热原是广泛存在的，如器皿、管道、水、灰尘中都可能携带热原。《中国药典》规定，供静脉滴注用的注射剂以及容易感染热原的品种，都需检查热原。（3）澄明度：注射剂要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的浑浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，对输液的澄明度要求更严格。具体内容参看本章质量检查部分。（4）安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。(5)渗透压：注射剂的渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。测定方法：冰点下降法冰点下降法表示方法：渗透压摩尔浓度(Osmolality)，每千克溶剂中溶质的毫渗透压摩尔（mOsmol/kg）为单位。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285~310mOsmol/kg。(6)pH：注射剂的pH要求与血液(pH7.4)相等或接近，一般小体积注射剂应控制在pH4～9范围内,大体积注射剂对pH要求更严格。(7)稳定性：注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期间安全有效。(8)降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。pH值过高或过低会引起注射疼痛甚至组织坏死pH值不适合还会引起稳定性降低方法：pH试纸、酸度计本法系比较组胺对照品（S）与供试品（T）引起麻醉猫血压下降的程度，以判定供试品中所含降压物质的限度是否符合规定。凡有可能产生类组胺样急性降血压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。一般根据临床用药剂量估算供试品的剂量限值，通常采用人体每分钟，每公斤体重最大给药量的10倍作为动物给药剂量。大剂量注射剂如果按静脉注射2ml/kg剂量未见降压，该剂量可以作为给药限值。（二）不同部位注射剂的质量要求1.静脉注射静脉注射给药分为静脉推注与静脉滴注。推注用量为5~50ml，而滴注用量可多达数千毫升。静脉注射多为药物水溶液，但近年来，临床上使用了O/W静脉脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂，这些静脉注射除满足注射剂的一般质量要求外，它们的粒径应小于1μm,以免造成毛细血管栓塞。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不宜静脉注射。静脉注射的药物溶液必须调节至与血浆等渗或微高渗,并不得加抑菌剂。2.脊椎腔注射由于脊椎神经组织分布较为稠密且脊椎液循环较慢，因此，注入体积应小于10ml，并严格控制其质量。只能用药物水溶液，pH5~8之间，渗透压必须调节至与脊椎液相等且不得加抑菌剂。3.肌内注射注射部位大多为臀肌及上臂三角肌，注射体积为1~5ml。由于存在吸收过程，起效比静脉注射慢，但持续时间却较长。除水溶液外，油溶液、混悬液及乳状液均可肌肉内注射。对无菌操作法及过滤灭菌法生产的多剂量注射剂可加入适当的抑菌剂。4.皮下注射注射于真皮与肌肉之间皮下组织，注射体积为1~2ml。此部位的药物吸收更趋缓慢，胰岛素注射液即为皮下注射，目的是防止吸收过快造成血糖过度降低。皮下注射主要是水溶液，也有混悬液，但可能导致硬结或脓肿。5.皮内注射注射于表皮与真皮之间，注射体积小于0.2ml。皮内注射常用于疾病诊断、脱敏治疗及过敏性试验。主要为水溶液。第二节注射剂的溶剂与附加剂《中华人民共和国药典》2010年版附录中注射剂通则下指明，注射剂的溶剂包括水性溶剂（主要为注射用水），注射用非水性溶剂（常用为大豆油，乙醇、丙二醇及聚乙二醇的水溶液）。以下分别叙述。一、注射用水（一）制药用水的概念中国药典2010版关于制药用水第二部中的附录十六-制药用水（189页），对纯水和注射水的规定原文如下：水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。1.饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。2.纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。3.注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏与分装。4.灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。（二）制药用水的质量要求饮用水的质量必须符合国家饮用水的标准。纯化水的质量符合《中华人民共和国药典》2010版中纯化水的要求，纯化水的检查项目包括酸碱度、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨与二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。注射用水规定pH为5.0～7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。灭菌注射用水应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定。（三）热原1.热原的含义及组成热原（pyrogen）是微生物的代谢产物。热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素(endotoxin)。其中脂多糖(lipolysaccharide,LPS)是内毒素的主要成分，具有极强的热原活性。因此，可认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖的组成因菌种不同而异。（LPS）致热活性中心蛋白质脂多糖磷脂含有热原的注射液，特别是输液输入体内会引起热原反应。注射约0.5h，人体即产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。热原的性质耐热性热原600C加热1h不受任何影响，1000C加热也不发生热解，1800C3～4h、2500C30～45min、6500C1min可被彻底破坏，因此，应注意通常注射剂的灭菌条件不足以破坏热原。水溶性热原组成中脂多糖及蛋白质使其溶于水，这是水可受热原污染的原因。不挥发性热原溶于水，但不会随水蒸气挥发，这是采用蒸馏法制备注射用水的依据滤过性热原体积小，注射剂的常规滤器不能截留，但超滤膜可截留。吸附性热原可被活性炭吸附，然后可被常规滤器除去。被化学试剂破坏强酸强碱如浓硫酸-重铬酸钾溶液、氢氧化钠、强氧化剂如高锰酸钾及过氧化氢均能破坏热原。其它如超声波也能破坏热原。2.热原的性质3.热原污染的途径(1)经溶剂带入这是注射剂产生热原的主要原因。制备注射用水时，蒸馏水器结构不合理，不能完全阻挡细小水滴随水蒸气一起进入蒸馏水中，另外，蒸馏器的渗漏未能及时发现、操作不当及注射用水贮藏时间过长均会由于水受到污染而带入热原。(2)经原料带入药物容易滋长微生物，如葡萄糖因存放时间长或包装不严而致热原污染。有的原料药，如右旋糖酐、水解蛋白、血浆制品或抗生素因纯化不够，未除尽包括致热物质在内的杂质而引入热原。(3)经使用的容器、用具、管道及装置等带入使用前未按要求洗净或灭菌，用后未及时清洗，使经过的药液被热原污染。(4)经制备过程带入注射剂的工艺复杂、操作时间长，每个环节均能被污染而带入热原，因此必须严格操作规程。(5)经灭菌后带入输液瓶的铝盖扎口不严使其贮藏中受微生物污染而带入热原；有时输液本身并不含有热原，但滴注入体内仍发生热原反应，这有可能是有输液器引起。4.除去热原的方法水中容器上溶液中离子交换法高温法吸附法凝胶滤过法酸碱法超滤法蒸馏法反渗透法介质方法注射针筒或其它玻璃器皿在洗净后，于1800C3～4h或2500C30～45min破坏热原，玻璃容器可用硫酸-重铬酸钾清洁液、稀氢氧化钠溶液除去热原。使用离子交换法除去水中热原是因为热原含带负电荷磷酸根及羧酸根可被强碱性阴离子树脂交换。而凝胶过滤法除去热原是分子筛原理，使用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶A-25