化学致癌作用

第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis1、Therearemorethan100typesofcancers;anypartofthebodycanbeaffected.2、In2005,7.6millionpeoplediedofcancer-13%ofthe58milliondeathsworldwide.3、Morethan70%ofallcancerdeathsoccurinlowandmiddleincomecountries.4、Worldwide,the5mostcommontypesofcancerthatkillmenare(inorderoffrequency):lung,stomach,liver,colorectalandoesophagus.10factsaboutcancer10factsaboutcancer5、Worldwide,the5mostcommontypesofcancerthatkillwomenare(intheorderoffrequency):breast,lung,stomach,colorectalandcervical.6、Tobaccouseisthesinglelargestpreventablecauseofcancerintheworld.7、Onefifthofallcancersworldwidearecausedbyachronicinfection,forexamplehumanpapillomavirus(HPV)causescervicalcancerandhepatitisBvirus(HBV)causeslivercancer.8、Athirdofcancerscouldbecuredifdetectedearlyandtreatedadequately.9、Allpatientsinneedofpainreliefcouldbehelpedifcurrentknowledgeaboutpaincontrolandpalliativecarewereapplied.10、40%ofcancercouldbeprevented,mainlybynotusingtobacco,havingahealthydiet,beingphysicallyactiveandpreventinginfectionsthatmaycausecancer.10factsaboutcancerBasedonprojections,cancerdeathswillcontinuetorisewithanestimated9millionpeopledyingfromcancerin2015,and11.4milliondyingin2030.TheConstitutionofCausesofDeath(USA，2000)CausesofdeathMale（%）Female（%）Diseaseofthecirculatorysystem37.1941.09Malignantneoplasms24.2921.78Diabetesmetllitus2.633.08Accidentsandadverseeffects5.542.91Mentaldisorders1.502.31Infectiousandparasiticdisease2.702.22others26.1526.611957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位顺位1957198419992004死因比例(%)死因比例(%)死因比例(%)死因比例（%）1呼吸系统16.86心脏病22.65脑血管病22.28恶性肿瘤27.232传染病7.93脑血管病21.13恶性肿瘤21.66脑血管病18.473肺结核7.51恶性肿瘤21.11心脏病16.37心脏病17.234消化系统7.31呼吸系统8.79呼吸系统15.28呼吸系统12.775心脏病6.61消化系统4.32意外伤害6.52损伤中毒6.56第一节化学致癌物及其分类一、Definitions:chemicalcarcinogenAcarcinogenisanagentwhoseadministrationtopreviouslyuntreatedanimalsleadstoastatisticallysignificantincreasedincidenceofneoplasmsofoneormorehistogenetictypesascomparedwiththeincidenceinappropriateuntreatedanimals.化学致癌物能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。chemicalcarcinogenesisTheinductionorenhancementofneoplasiabychemicals.化学致癌作用指化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。MeasurementofCarcinogenesis：Frequencyof1orseveraltypesoftumorsalsoseeninthecontrolsNumberoftumorscomparedtocontrolsDevelopmentoftumorsnotseenincontrolsOccurrenceoftumorsearlierintimethanafterexposureinthecontrols二、Classifications按作用结果分类按作用机制分类按作用结果分类国际癌症研究中心（IARC）Group1：HumanCarcinogen：Sufficientevidenceinhumans（clearcasualrelationshipbetweenexposureandcancer）.Examples：aflatoxin，benzeneGroup2：(twoclassifications):Group2A：ProbableHumanCarcinogen：limitedevidenceinhumans.Examples：PCBs，second-handsmoke（passivesmoke）Group2B：PossibleHumanCarcinogen：noevidenceinhumansbutsufficientevidenceinanimals化学致癌物分类Group3：NotClassifiableasaCarcinogen：limitedevidenceinanimalsintheabsenceofhumandata.Examples：styrene，urethane.Group4：NotaHumanCarcinogen：negativeevidenceforcarcinogenicityinatleast2species.Humanevidenceisusuallyderivedfromoccupationaloraccidentalexposure.Example：asbestos（miners）.化学致癌物按作用结果分类（IARC分类）分类19871994199720002004前后增加Group1506374789545Group2Group2A375056636629Group2B15920922523524182Group3381452480483497116Group4111110小计628775836861901272IARC评价的各类致癌因素的数量变化化学致癌物按作用结果分类按作用机制分类遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物直接致癌物（directcarcinogens）间接致癌物（indirectcarcinogens）化学致癌物分类遗传毒性致癌物直接致癌物（directcarcinogen）这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。各种致癌性烷化剂和金属致癌物化学致癌物按作用机制分类遗传毒性致癌物间接致癌物（indirectcarcinogen）这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等化学致癌物按作用机制分类前致癌物近致癌物终致癌物代谢酶代谢酶前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物；近致癌物（proximatecarcinogen）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物；终致癌物（ultimatecarcinogen）近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。非遗传毒性致癌物（nongenotoxiccarcinogens）也称外遗传性致癌物（epigeneticcarcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素化学致癌物按作用机制分类第二节化学致癌物的代谢活化化学致癌物机体Ⅰ相反应（phaseⅠreaction）Ⅱ相反应（phaseⅡreaction）氧化反应（oxidation）还原反应（reduction）水解反应(hydrolysis）与谷胱甘肽结合与葡萄糖醛酸结合与硫酸结合黄曲霉毒素B1（aflatoxinAFB1）肝脏代谢脱甲基、羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合由尿和胆汁排出环氧化反应产物终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物可与DNA脱氧鸟嘌呤第7位N结合形成加合物化学致癌物的代谢活化BayregionK-region多环芳烃（polycyclicaromatichydrocarbons，PAH）苯并（a）芘[benzo(a)pyrene，BP]代谢羟化、环氧化反应羟化代谢产物与谷胱甘肽结合排出环氧化反应主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合化学致癌物的代谢活化N-亚硝胺（nitrosamines）二甲基亚硝胺（dimethynitrosamineDMA）代谢脱甲基、脱亚硝基反应脱亚硝基代谢P450催化下生成醛和胺脱甲基代谢终致癌物甲基碳宾离子可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化化学致癌物的代谢活化化学致癌物的代谢特点：以氧化过程为主，形成的终致癌物具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍化学致癌物的代谢活化化学致癌物与生物大分子的作用细胞程序性死亡与化学致癌化学致癌的非遗传机制化学致癌的多阶段过程第三节化学致癌作用机制DNA加合物的形成与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质G（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）N1（G）氢键N3（C）加合物位于G的O6位置N2（G）氢键N1（T）G（鸟嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（错配）化学致癌物与生物大分子的作用化学致癌作用/化学致癌机制癌基因、原癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。癌基因激活或过量表达肿瘤发生原癌基因（proto-oncogene）指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。原癌基因突变激活癌基因肿瘤发生抑癌基因（anti-oncogene）这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和